奧扎格雷納文獻調研報告

Researching Report of Ozagrel Sodium

1.項目概況

1.1藥品名稱

通用名稱：奧扎格雷鈉

英文名稱：Ozagrel Sodium

1.2類別、劑型、規格與制造商

藥理學類別：抗凝血藥，血栓素（TX）合成酶抑制劑

劑型：注射劑

規格：20mg、40mg、80mg

制造商：丹東醫創藥業有限責任公司、海南碧凱藥業有限公司、亞寶藥業集團股份有限公司、黑龍江天龍藥業有限公司、天津漢瑞藥業有限公司、浙江北生藥業漢生制藥有限公司等。

1.3適應癥及作用機制

適應癥：用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙，及改善蛛網膜下腔出血手術后的腦血管痙攣收縮和并發的腦缺血癥狀。

作用機制：本品為血栓烷（TX）合成酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉向內皮細胞。內皮細胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常，理論上能抑制血小板的聚集和擴張血管作用。

1.4 副作用

（1）由于有出血的傾向，要仔細觀察，出現異常立即停止給藥。

（2）偶有GOT、GPT、BUN升高。

（3）偶有嘔吐、腹瀉、食欲不振、脹滿感。

（4）可出現出血性腦梗塞、硬膜外血腫、消化道出血等癥狀。

1.5 項目特點

奧扎格雷鈉是日本小野藥品工業株式會社于1989年以商品名Cataclot投放市場的血栓素合成酶抑制劑。它是特異性血栓素A2合成酶抑制劑，經過多年的臨床應用證實，是治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙的效藥，奧扎格雷鈉注射液在臨床上被廣泛應用于腦血栓的預防和治療。此外，奧扎格雷鈉對冠心病、心絞痛等心血管病也有一定的治療作用。

奧扎格雷鈉的patent保護于2000年8月到期。

2.原料藥情況

2.1基本信息

中文通用名：奧扎格雷納

英文通用名：Ozagrel Sodium

化學名：(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-肉桂酸鈉。

英文別名：(E)-3-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]acrylic acid sodium salt

結構式：

分子式：C₁₃H₁₁N₂NaO₂

分子量：250.25

C A S 號：189224-26-8

儲存條件：遮光，密閉保存

2.2理化性質

外觀與性狀：白色或類白色結晶性粉末；無臭。

溶解性：在水中溶解，在乙醇或丙酮中微溶。

熔點：307 ℃

儲 存：庫房通風低溫干燥，與食品原料分開存放

2.3原料藥注冊情況

國外情況

國內情況

A 已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材。

I 尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材。

3.合成路線

不同patent文獻中共報道了3種合成路線，下面將一一進行比較分析。

3.1 路線1

US4226878

此patent首先將咪唑和氫化鈉成鈉鹽。然后再DMF等溶劑中與對溴甲基肉桂酸乙酯反應制備得得到奧扎格雷乙酯中間體，然后再經過堿性水解、酸化等步驟得到奧扎格雷。該路線用到了試劑氫化鈉，氫化鈉屬于易燃易爆的產品，不利于工業中放大。

合成路線如下：

3.2 路線2

CN102558061B

該patent公開了用4-甲基肉桂酸乙酯為原料與NBS反應制備中間體4-溴甲基肉桂酸乙酯，然后中間體4-溴甲基肉桂酸乙酯與咪唑在堿性條件下反應制備中間體奧扎格雷乙酯，然后經過水解得到奧扎格雷。該路線第一步鹵代反應，比較容易生成二取代的化合物導致收率降低，同時第一步在制備4-溴甲基肉桂酸乙酯時用到了AIBN引發劑，降解產物毒性較大，因此該合成路線還需進一步優化。

合成路線如下：

3.3 路線3

CN111333581A

該patent公開了用4-溴溴芐為起始物料，在堿性條件下與咪唑反應生成1-(4-溴芐基)-1H-咪唑中間體1，然后在醋酸鈀催化下與丙烯酸酯發生偶聯反應來制備奧扎格雷酯中間體2，最后奧扎格雷酯經過堿性水解得到奧扎格雷鈉產品。該路線比較新穎，所用到的起始物料價格也比較便宜且易得，不足之處就是用到了金屬催化劑醋酸鈀，此催化劑價格比較貴，且在后處理過程中會有所殘留，對API的質量有所影響。

合成路線如下：

3.4 路線4

CN201711058278

該patent公開了以對甲基肉桂酸乙酯為起始物料，經NBS溴化，得到對溴甲基肉桂酸乙酯，然后與咪唑進行縮合反應生成奧扎格雷乙酯，最后在堿性條件下進行水解得到奧扎格雷鈉。該patent主要是改進了各步反應步驟所用到的催化劑、溶劑及粗品精制方法，避免使用毒性試劑和昂貴試劑，對環境污染小，生成成本低，適合工業化。

合成路線如下：

3.5 奧扎格雷合成工藝路線考察

上述4條路線基本上都是以對甲基肉桂酸乙酯為原料，先進行溴化反應，然后再與咪唑縮合得到奧扎格雷鈉乙酯，最后進行水解得到奧扎格雷鈉。

擬定采用路線2作為合成路線，合成路線如下：