重酒石酸間羥胺文獻調研報告

Researching Report of Metaraminol Bitartrate

1.項目概況

1.1藥品名稱

通用名稱：重酒石酸間羥胺

英文名稱：Metaraminol Bitartrate

1.2類別、劑型、規格與制造商

藥理學類別：神經系統用藥

劑型：注射劑

規格：10mg、50mg

制造商：天津金耀藥業有限公司、海南制藥廠有限公司、北京太洋藥業股份有限公司、寧波大紅鷹藥業股份有限公司、浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠、西南藥業股份有限公司、山東新華制藥股份有限公司。

1.3適應癥及作用機制

適應癥：用于休克早期的治療，防治椎管內阻滯麻醉時發生的急性低血壓。用于因出血、藥物過敏、手術并發癥及腦外傷或腦腫瘤合并休克而發生的低血壓的輔助性對癥治療，也可用于治療心源性休克或敗血癥所致的低血壓。

作用機制：主要作用于α受體，對β1受體作用較弱。部分作用是通過促進交感神經末梢釋放去甲腎上腺素。由于反射作用而使心率減慢，略有增強心收縮力，在正常人對心排出量的影響不明顯，在休克病人可增加心排出量，無局部刺激。可增加腦及冠狀動脈的血流量，較少引起心悸和心律失常。對腎血管的收縮作用也較弱。

1.4 副作用

（1）心律失常，發生率隨用量及病人的敏感性而異。

（2）升壓反應過快過猛可致急性肺水腫、心律失常、心跳停頓。

（3）過量的表現為抽搐、嚴重高血壓、嚴重心律失常，此時應立即停藥觀察，血壓過高者可用5～10mg酚妥拉明靜脈注射，必要時可重復。

（4）靜脈注射時藥液外溢，可引起局部血管嚴重收縮，導致組織壞死糜爛或紅腫硬結形成膿腫。

1.5 項目特點

重酒石酸間羥胺是美國Fresenius Kabi公司研發的一種α腎上腺素受體激動藥，主要是作用于α受體，適用于休克早期的治療，防治椎管內阻滯麻醉時發生的急性血壓；該注射劑最早于1972年09月22日被美國FDA批準上市，從FDAOfficial website查到信息是，該藥在美國市場地位中處于停產狀態，而在國內市場中，從藥智數據中查到，只有十家左右的企業處于申報狀態。

重酒石酸間羥胺原研patent暫未找到，只找到一些相關的patent及文獻，按其在美國批準上市時間上來算，該化合物的原研patent已過保護期。

2.原料藥情況

2.1基本信息

中文通用名：重酒石酸間羥胺

英文通用名：Metaraminol Bitartrate

化學名：(-)-α(1-氨乙基)-3-羥基苯甲醇重酒石酸鹽

英文別名：：(-)-α-(1-Aminoethyl)-m-hydroxybenzyl alcohol tartrate (1:1) (salt)

結構式：

分子式：C₉H₁₃NO₂·C₆H₆O₆

分子量：317.29

C A S 號：33402-03-8

儲存條件：遮光，密閉保存

2.2理化性質

外觀與性狀：白色或類白色結晶性粉末；無臭。

溶解性：在水中溶解，在乙醇中微溶，在Trichloromethane或Ether中不溶。

熔點：171-176 ℃

儲 存：庫房通風低溫干燥，與食品原料分開存放

2.3原料藥注冊情況

國外情況

國內情況

A 已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材。

I 尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材。

3.合成路線

不同patent文獻中共報道了3種合成路線，下面將一一進行比較分析。

3.1 路線1

CN201310753383.5、CN201611245107.8、CN201811237575.X

上面三篇patent都是用間羥基benzaldehyde與Nitroethane在手性催化劑作用下生成帶有一定手性的中間體，再在催化劑下發生氫化反應生成間羥胺化合物，然后與酒石酸成鹽得到目標產物。它們各自不同之處在于手性催化劑種類及后處理方式等差異；該路線用到的兩個起始物料廉價易得，且用到了手性催化劑，所得到的產物對映選擇性高、產率也高。操作容易控制，安全可靠，利于工業化生產。

合成路線如下：

3.2 路線2

在CN201310753383.5patent中提到了另外一條合成路線，以間羥基benzaldehyde和乙醛為起始物料，在酵母糖酶的作用下，加成反應生成中間體1；然后再催化氫化生成間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到目標產物。該路線需要用到酶來做催化劑，酶的獲取、活性、催化能力等涉及到的關鍵技術較多，技術難度大；第二步還原反應仍然面臨手性還原問題，不利用工業化。

合成路線如下：

3.3 路線3

在CN201310753383.5patent中提到了另外一條合成路線，以間羥基benzaldehyde為起始物料，在D-葡糖糖存在下經酶催化得到化合物1；再在氨存在下還原脫保護得到間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到目標產物。該路線還是用到了酶催化劑，所面臨的問題同樣是有關酶的獲取、活性、催化等關鍵性技術問題；所以還是不利用工業化。

合成路線如下：

3.4 間羥胺合成工藝路線考察

上述3條路線基本上都是以間羥基benzaldehyde為原料，先進行加成反應，然后再催化氫化得到間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到重酒石酸間羥胺。

擬定采用路線1作為合成路線，合成路線如下：

4.各物料市場價格調研

5.研發時間表

間羥胺原料藥項目計劃表

7.存在問題及初步解決思路

以間羥基benzaldehyde為原料，先進行加成反應，然后再催化氫化得到間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到重酒石酸間羥胺。初步判斷所面臨的問題是手性催化的選擇及制備，再是催化氫化過程中催化種類的選擇。

8.參考文獻