1、胰高血糖素在調節血糖穩態中的作用

19世紀20年代初胰高血糖素第一次被鑒別命名，在50年代被純化并確定其性質，70年代確定其在糖尿病病理生理學所起到最基本的作用，更多關注于胰島素的降糖作用。采用胰島素治療1型糖尿病患者，近一個世紀了，無庸置疑，胰島素挽救了很多生命，卻無法*控制低血糖的發生和降低并發癥的風險。探尋生命的秘密永無止境，因此在了解糖尿病病理生理學的路上，我們找到了分泌胰高血糖素的胰島α細胞。

胰高血糖素在血液環循中水平很低，大約10pmol/L（35pg/mL）,從低血糖到高血糖的生理濃度范圍為0-30 pmol/L(0-105pg/mL),在人體中的半衰期為7 min，大鼠和犬的半衰期分別為2 min和5 min。胰高血糖素受體為7次跨膜G偶聯蛋白受體，主要在肝臟中表達。在研究大鼠胰高血糖素受體時，發現在胃、肺、腎上腺、腎臟、小腸、腦、心臟、脾臟和褐色、白色脂肪中均有表達。通過胰高血糖素受體激活環腺苷一磷酸（cAMP）和磷脂酶Ｃ。

影響胰高血糖素分泌的因素主要分為三個方面：其一，血漿濃度及其他激素；其二，β細胞（胰島素、Zn²⁺、氨基丁酸）、δ細胞（生長激素抑制素）；其三，神經調節。在健康人體中，當血糖濃度升高時，胰島內的旁路β細胞通過胰島素的分泌抑制胰高血糖素從α細胞分泌。實際上，胰島經培養后，分離出單細胞，采用共聚焦顯微鏡顯示β細胞包繞α細胞的能力，甚至證明了兩種細胞間復雜的相互作用，毫無疑問，控制胰島素和胰高血糖素比例在控制血糖濃度中至關重要。胰高血糖素分泌比較復雜，包括大腦、自主神經系統、小腸、自分泌信號進行調控。其他研究表明由脂肪細胞分泌的瘦素對胰高血糖素存在抑制作用。
 
2、胰高血糖素在糖尿病病原體中的重要性

很多研究表明，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中出現胰高血糖素代謝紊亂現象。

1型糖尿病屬于慢性疾病，嚴重缺乏胰島素導致血糖升高，餐后存在對胰高血糖素有害刺激，而不能像正常人對胰高血糖素的形成抑制作用。對早期糖尿病進行研究發現胰高血糖素的紊亂，對超過5年病程的1型糖尿病兒童進行餐后胰高血糖素水平檢測，增加160%。胰高血糖素水平的急劇升高與控制血糖差和胰島β細胞功能衰減存在極大相關性，研究推測餐后生理性分泌的GLP-1水平不足以抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1類似物可能會在治療1型糖尿病中起到重要作用，同時需要研究人員作更多探索。

自身免疫在1型糖尿病中具有極其重要的作用，CD8 T細胞扮演很重要的角色，該細胞的活性對分泌胰島素的β細胞起到損傷作用。嚴重缺失會造成胰島細胞間的應對不及時，導致α細胞不能獲得足夠的信號來感知血液循環中血糖變化，而注射外源性胰島素也不能等同于正常人分泌的內源性胰島素。最近有研究表明，在NOD小鼠胰島模型中，胰高血糖素特異性CD8 T細胞，可能存在1型糖尿病中免疫細胞極度破壞β細胞的程度去免疫破壞α細胞。

2型糖尿病中高血糖要么由于胰島素敏感性降低造成外，高血糖素癥是另外一種原因，兩者中只能有一種原因導致高血糖。

2型糖尿病中對胰島素不夠敏感導致血液循環中血糖濃度過高，同樣，胰高血糖素也是胰島素抵抗的因素，不能像正常細胞反應β細胞的信號。2型糖尿病進行糖負荷后胰高血糖素不降反升，該現象和1型糖尿病一樣，最后導致血糖濃度急劇升高，對于“在2型糖尿病患者在口服葡萄糖后血糖波動50%是高血糖素癥所致的論斷”具原學意義。

隨著肥胖的流行，導致更多的2型糖尿病，讓更多的科研人員關注年青患者。研究表明青春期肥胖的2型糖尿病患者不僅空腹時胰高血糖素水平過高，攝入葡萄糖15分鐘呈現血漿中胰高血糖素水平也升高現象，與2型糖尿病相似。

很多2型糖尿病患者必須采取胰島素治療β細胞功能嚴重下降。一個有趣的研究，采用葡萄糖非耐量的小鼠模型，長期輸注穩定劑量的胰高血糖素類似物，進行口服或靜脈注射葡萄糖處理，結果胰島素分泌減少。研究者推測：2型糖尿病患者長期的高水平的胰高血糖素可能直接加速β細胞功能紊亂。

胰島素與胰高血糖素的比率是動態的這一觀念已在領域內達成共識，不僅在研究糖尿病具有重大作用，而且對營養的貯存和利用提供一個很重要的視角，同時也應用于其他代謝異常的生理關態，如感染、創傷、腫瘤等。此外，目前許多藥物的臨床前和臨床研發過程中，對胰島素/胰高血糖素軸進行了更細致的研究，其將揭開人類生物化學與生理學更新的一面。

 以β細胞為焦點控制血糖，糖尿病變得過份簡單。對于非糖尿病患者末期腎病患者、非酒精脂肪肝患者、非酒精脂肪肝炎也出現糖代謝失調現象。深入了解各種狀態下胰高血糖素改變的病理生理學，對控制血糖提供一個新視角，也將使更多患者獲益。