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TNF-α的來源和結構:可引起內毒素的毒性效應

時間:2023/3/20閱讀:1179
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腫瘤壞死因子tumor necrsis factorTNF與內毒素密切相關。人們把來源于單核細胞和巨噬細胞的、能夠使腫瘤細胞壞死的血清物質命名為 TNF-α下面介紹TNF-α的來源和結構

一、TNF-α的來源

內源性TNFtumor necrsis factor腫瘤壞死因子是具有脂溶性的糖蛋白低聚物廣泛存在于內臟器官、皮膚、肌肉、白細胞、胚胎組織和神經組織。TNF-α主要由LPSlipopolysaccharide,脂多糖)激活的單核細胞、巨噬細胞分泌產生TNF-β淋巴毒素-1主要來源于T淋巴細胞但肥大細胞、多形核白細胞、角質化細胞、平滑肌細胞、星型膠質細胞、小神經膠質細胞、腎小球系膜細胞、腸腺的嗜酸粒細胞以及一些腫瘤細胞也可以自發或經過誘導產生TNF。在內毒素血癥中肝臟是血液TNF-α的主要來源部分肝切除者可以耐受內毒素的毒性效應。

二、TNF-α的基因位點

TNF-α基因位于人染色體6p21.1~p22HLA基因群譜中靠近HLA-A位點HLA基因連鎖。TNF-αTNF-β基因沿3'→5'方向緊密連鎖相隔1.2kb。兩者均由4個外顯子和3個內含子所組成。TNF-αmRNA長度為1.7kb,而小鼠TNF-α基因長度約為1kb位于17號染色體上在主要組織相容性復合體major histocompatibility complex,MHCH-2D基因上游約70kb處。

三、TNF-α的轉錄調控

TNF-α基因的TATA盒在其轉錄起始位點ATG上游20bp處同時在其上游也存在其他各種調控元件包括Y盒啟動子、cAMP反應元件、c-jun/AP-1以及至少有5個NF-κB增強子等結合位點。TNF-αmRNA的3'端非翻譯區還存在UUAUUUAU八個核苷酸序列結構許多細胞因子的mRNA中均有此結構此結構可使其mRNA穩定性降低半衰期縮短。TNF-a mRNA的穩定性還受到3'非翻譯區的其他位點調節①對放線菌素D敏感的位點②對放線菌素D不敏感此位點受LPS調節后,TNF-αmRNA 的穩定性增高顯著減低TNF-αmRNA的降解率使TNF-αmRNA在細胞內聚集100倍增加TNF-α的蛋白質翻譯導致高TNF-α血癥易出現內毒素的毒性效應。

TNF-α的構成

成熟的TNF-α157個氨基酸殘基組成含有1個二硫鍵C69~C101位點),無糖基化位點pI為5.6。人TNF-α前體為233肽N端76肽不是信號肽卻能將TNF-α前體形式固定在細胞膜上使成熟的分泌型TNF-α保留在細胞表面。TNF-α前體中疏水跨膜部分下游的Lys19和Lys20被豆蔻酸酰基化后可以介導TNF-α前體運輸到膜上的過程膜結合型的TNF-αⅡ型跨膜蛋白typeⅡ transmembrane protein),C端在細胞外N端留在胞質內胞質區有29個氨基酸跨膜區有28個氨基酸細胞外有176個氨基酸。膜型TNF-α有細胞毒理活性可直接與相鄰細胞表面的TNF受體TNF-αreceptor、TNFR結合發揮旁分泌效應。小鼠TNF-α前體為235肽成熟的TNF-α含有156個氨基酸殘基,有1個糖化位點糖基化后并不影響其三聚體的形成。

TNF-α的二級結構主要為β折疊結晶學分析證明天然TNF-α為以非共價鍵連接的三聚體以三重軸對稱構成一個鈴狀結構TNF-α單體有2個β折疊和5個反平行的β折疊串外部的β折疊富含親水殘基內部的β折疊為疏水性殘基單體之間相互結合形成穩定的三聚體。單體的C端卷在β折疊內N端暴露在外。單體兩兩接觸區是TNF結合TNFR的結構域三聚體形成的三個結構域結合三個相鄰或成簇的受體使受體二聚化或三聚化進而誘導其生物學活性。

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