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糖轉運蛋白結構
最近更新時間：2013-2-19
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糖轉運蛋白結構
2012年10月18日，清華大學生命科學學院教授顏寧，帶領其研究組在Nature以Research Article的形式發表了題為Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1-4的研究論文，報道了人的葡萄糖轉運蛋白GLUT1-4在大腸桿菌中的同源蛋白XylE的晶體結構，并且運用生化手段對其工作機理進行了研究。
從低等微生物到高等動物如人類，葡萄糖代謝對于細胞維持正常生理功能有著至關重要的作用。但是葡萄糖無法自由通過由膦脂雙分子層構成的疏水細胞膜，細胞對葡萄糖的攝入需要借助于細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白，其中一類屬于主要協同轉運蛋白超家族（Major Facilitator Superfamily，簡稱MFS），是大腦、神經系統、紅細胞、各個器官中zui重要的葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters,簡稱GLUT）。這類葡萄糖轉運蛋白家族包含多個成員，其中科學家對GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4這四個蛋白研究zui為深入，且證實與多種人類疾病的發生密切相關，如嬰兒癲癇發作、Fanconi-Bickel綜合癥、糖尿病、肥胖等。但是目前對于這一類重要蛋白的結構信息知之甚少。
顏寧教授領導的研究組一直將人體葡萄糖轉運蛋白及其在各物種中同源蛋白的結構與功能研究作為主要方向。經過多年努力，她們首先獲得了GLUT1-4在大腸桿菌中的同源蛋白，XylE，的結構。XylE在腸桿菌中負責將D-木糖以質子依賴的方式同向轉運進入細胞。它與人的GLUT1-4蛋白有著高達50%的序列相似性，進化上高度保守。XylE蛋白的三維晶體結構呈現出典型的MFS家族折疊方式——由12個跨膜螺旋組成N端和C端兩個以假兩次軸對稱的結構域。與已知結構的MFS超家族其它成員不同，XylE呈現出一種向細胞外側開放、部分封閉的全新構象，并且具有一個*的由4個α螺旋組成的胞內結構域。她們獲得了XylE與底物D-木糖，抑制劑D-葡萄糖，以及一種葡萄糖衍生物的三個復合物的結構，找到了與底物結合的重要氨基酸殘基，并通過生化實驗分析，驗證了這些殘基在底物識別與轉運過程中起到的作用。尤為重要的是，序列比對顯示這些殘基在GLUT1-4中*保守，從而*次揭示出GLUT1-4識別底物的分子基礎。利用計算機軟件同源建模，研究組搭建了人的GLUT1蛋白的三維結構。這一結構模型由于是以具有高度同源的XylE蛋白的晶體結構為基礎，比以往研究報道的結果（如寫入第5版Lehninger Principles of Biochemistry教科書的GLUT1跨膜模型）更為準確。根據這個結構模型，研究組進一步研究了GLUT1-4與相關人類疾病相關的突變殘基的功能與致病機理。
這一研究是顏寧教授組繼2010年在Nature上發表的FucP蛋白的晶體結構之后，對MFS蛋白超家族結構和功能研究的又一重要成果，豐富了我們對于MFS超家族的認識和理解。該研究與醫學院饒燏教授密切合作，主要由生命學院的博士研究生孫林峰和曾昕完成。