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1．致病作用 抗原決定簇位于或靠近IgG的鉸鏈區，或在丁重鏈的第二恒定區的末端氨基酸區。片段中反應性的缺失即完整的Cγ2和Cγ3連接（例pfc，，Fc，或兔pF（acb）2）
缺乏可解釋這些結果。Cγ2和Cγ3裂隙類似RF的連接區。另一方面，一些IgMRF特異
性與人異種的IgG不同，抗原位點相關或包含了異型的Gml，存在與Fc，段的Cγ2—Cγ3相接的區域，近Cγ3區的尾端。
CH3區的糖基化位點可能影響冷球蛋白的連接，然而，EMC病人的單克隆RF的蛋白連接受到IgG的Fc段*型的影響。一些IgG*型的改變可能是引起冷沉淀的因素。特定*型的改變不僅發生在冷球蛋白血癥的鼠模型也發生在人類，但發生機制尚未明確。
MRL-pr鼠的冷沉淀型RF是富含IgG3的標志，就像無自身免疫性疾病的小鼠經細菌脂酶多糖或瘧疾寄生蟲刺激而引起的多克隆的B細胞增殖。lpr種系小鼠血清中含有等量的IgGl，IgG2a及IgG2b；但IgG3亞型較少。MRL-lpr小鼠的RFV區序列可能較其他種系的小鼠RF因子的V區的突變范圍更廣，因而也更易發生冷沉淀，即RF不同的特異性。C~3恒定區在冷球蛋白的形成中起直接的作用：鼠抗體（mAb）從IgM轉換為IgG3從而獲得冷球蛋白的活性，但當IgG3轉換為IgGl后就失去了其活性。
大多數冷球蛋白血癥患者血清中RF優先與IgGl和（或）IgG2結合，少數與IgGl、IgG2及IgG3均可良好結合。EMC患者的單克隆RF可與多克隆及單克隆的IgGl、IgG2、IgG4的民段良好結合，類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡雜交瘤產生的RF與單克隆的IgGl的Fc段結合較差，但與得自多克隆RA的Fc段結合較好。Fc段的氨基酸序列在決定結合強弱上起關鍵性作用。既然每個單克隆RF都與同型的Fc段顯示特異性的結合，那就表明在Fc段上有多個RF結合位點。
大多數不相關個體中的RFV。基因顯示交叉反應的*型（cross-reactive idiotype，CRl）。多數單克隆IgM RF有兩個序列依賴性CRI，相當于x輕鏈的第二互補決定區（CDR為重鏈的高變區）和x輕鏈第三個的互補決定區。與IgM RF輕鏈上的CRI相比，重鏈的*型是個體化的。說明要么RF H鏈由許多不同的V11和D11基因編碼，要么IgM RF H鏈是有限的Vu基因高度變異的結果。因此，在混合型冷球蛋白血癥中單克隆IgMRF合成是個體遺傳型穩定的，表明RF可變區在整個疾病的發展過程中不受基因超突變的影響。
有7％一10％的單克隆IgM是冷球蛋白。流式細胞儀和外周血淋巴細胞免疫球蛋白基因重排分析發現EMC患者的RF是B細胞克隆擴增的產物。如Cα，Cβ和J11基因；特異性探針檢測12例EMC患者B細胞克隆，發現2例患者弘重鏈和x輕鏈細胞特異性增殖。由此可推測單株B細胞產生一個特異性的*型的單克隆抗體，隨著B細胞內Ig基因重排，就有可能出現產生冷球蛋白的前體細胞。
目前，髓著對IgM冷球蛋白研究的不斷深入；RF的Fab段及對應自身抗原IgG的Fc段反應這一經典觀念受到挑戰。同時又具有抗自身及相應IgGF（ab）’2；片段的抗*型反應。例如，有報道顯示在一組患者中4／5個體血清中IgG有抗HBsAg的反應性，IgM型RF與相應IgG的反應可被加入的HBsAg抑制，說明IgG的抗原結合位點也是IgG與IgM冷球蛋白結合的位點，由此推斷IgM型RF具有抗*型反應。冷球蛋白遇冷后親和力增加，形成復合物，因而出現水溶性降低的現象。
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