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重大發現！Nature：PD-1抗體“陰暗面”可使癌癥惡化
閱讀：959 發布時間：2017-12-6 11月15日發表的這項新研究中，來自德國的一個科學家小組發現，在一種被稱為T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma，T-NHL）的癌癥小鼠模型中，PD-1抗體免疫療法不但沒發揮抗癌作用，還促進了腫瘤進展。這究竟是怎么回事呢？
一種先前未知的角色
原來，在對T-NHL進行調查期間，研究人員揭示了PD-1在T細胞癌癥（T- cell cancers，也就是癌細胞本身就是一種T細胞）中一種先前未知的角色。研究中，作者們使用一種T-NHL小鼠模型，在這種模型中，一個T細胞子集被設計成能表達驅動人類T-NHL的癌蛋白。這些T細胞不斷增殖，zui終導致癌癥。隨后，通過利用基因篩選引入隨機突變到小鼠T細胞中，研究人員發現，干擾PD-1的表達誘導了癌性T細胞（cancerous T cells）的大量增殖。此外，在人類中，編碼PD-1的基因的突變與更具侵襲性的淋巴瘤有關。
PD-1受體蛋白的雙重角色：a）先前的研究發現，PD-1在T細胞表面表達，當它與腫瘤細胞表達的配體結合后，PD-1信號（PD-1 signalling）會使得T細胞失活，阻止對抗腫瘤的免疫響應。科學家們開發的PD-1抗體阻斷了PD-1與其配體結合，并促進與T細胞激活相關的PI3K信號通路。zui終，抗PD-1療法觸發了抗癌免疫響應；b）這項新研究證實，在T細胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信號會阻止癌性T細胞的增殖（PD-1配體的來源還沒有被鑒定出來）。同時在這些小鼠中，抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細胞使它們繼續增殖，從而加劇病情惡化。
對于這些發現，研究者們認為，這是在情理之中的，因為在T-NHL中，T細胞就是腫瘤細胞。因此，正常情況下，PD-1與其配體結合（即PD-1信號正常時）會抑制癌性T細胞的增殖（就像在其它癌癥中PD-1信號會抑制普通T細胞活性一樣），那么，反過來，PD-1基因發生突變或者用藥物抑制了PD-1的活性后（也就是當PD-1信號缺失時），起到的作用則是激活癌性T細胞的活性。
這一推理在該研究中也得到了證實。研究人員指出，使用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠導致了癌性T細胞快速、致命的增殖。
