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PLoS Pathog:利用Jak抑制劑有望清除HIV病毒庫

閱讀:897      發(fā)布時間:2017-12-26
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HIV-1病毒,圖片來自J Roberto Trujillo/Wikipedia。

 

根據(jù)一項新的研究,一類已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎藥物可能能夠“清除”HIV感染者中被這種病毒感染的免疫細胞庫(即HIV病毒庫)。

當培養(yǎng)來自HIV感染者的免疫細胞時,研究人員發(fā)現(xiàn)抗炎藥物托法替尼(tofacitinib)和魯索替尼(ruxolitinib)可阻斷被感染的細胞產(chǎn)生HIV,從而將這種病毒傳播給鄰近的細胞,并清除這種病毒庫。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月21日發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上,論文標題為“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。

論文共同通信作者、美國凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授Rafick-Pierre Sékaly博士說,“治愈HIV感染的主要障礙之一就是HIV病毒庫。有非常少量的免疫細胞讓這種病毒整合到它們的基因組中。這些免疫細胞*不被免疫系統(tǒng)檢測到,這是因為HIV處于潛伏狀態(tài)。但是一旦你停止治療,那么這種病毒就會重新激活。我們的研究結(jié)果表明如果利用Jak抑制劑處理這些免疫細胞,那么你就能夠清除這些HIV病毒庫。”

這項新的研究涉及37名HIV感染者,不過這些感染者都通過服用抗逆轉(zhuǎn)錄病du藥物對體內(nèi)的這種病毒進行控制。這些感染者體內(nèi)的殘留HIV病毒庫大小---HIV整合到基因組中的免疫細胞數(shù)量---與這些免疫細胞中的Jak酶活性相關(guān)聯(lián)。這項研究提示著阻斷Jak酶實際上可能會導(dǎo)致HIV病毒庫枯竭。實驗室實驗證實Jak抑制劑阻止HIV傳播到附近的健康細胞中。

Jak抑制劑阻斷在某些疾?。ò?/span>風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫疾?。┲惺艿疆惓U{(diào)節(jié)的至關(guān)重要的促炎性細胞因子。在阻斷這些促炎性細胞因子中,Jack抑制劑將炎性狀態(tài)恢復(fù)到未患上炎性疾病的人體中觀察到的“正常”水平。

在這項新的研究中,Jak抑制劑的一種關(guān)鍵的安全特征是它們不是一種全身性免疫抑制劑,而是一種免疫調(diào)節(jié)劑。Sékaly說,“我們的結(jié)果展示了Jak抑制劑如何不會阻止HIV病毒庫中的免疫細胞對新的感染作出反應(yīng)。”

這些研究人員證實Jak抑制劑并不阻斷對HIV產(chǎn)生的功能性免疫反應(yīng),或者說正常的免疫細胞功能。這種作用機制是*的,這是因為這些Jak抑制劑對被HIV感染的免疫細胞具有明顯的特異性,不同于用于移植的全身性免疫抑制試劑,后者會抑制全身的免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致功能性免疫力下降。

鑒于Jak在被HIV感染的免疫細胞中是過度活躍的,Jak抑制劑能夠特異性地靶向這些免疫細胞中的炎性細胞因子,從而阻止這些炎性細胞因子活化這些被感染的免疫細胞和傳播HIV到附近的細胞中。HIV需要免疫細胞活化才能夠地復(fù)制。利用Jak抑制劑阻斷被HIV感染的免疫細胞中至關(guān)重要的炎性細胞因子,從而創(chuàng)造了一種讓這種病毒不能夠復(fù)制的環(huán)境,這是因為它不能夠正確地激活免疫細胞。這種*的作用機制允許Jak抑制劑阻斷被感染的免疫細胞中的病毒復(fù)制,降低作為HIV病毒庫的免疫細胞(Bcl-2等關(guān)鍵的標志物下調(diào)表達)的壽命,而且阻斷這種病毒庫擴大。

Gavegnano說,“我們正在嚴格地評估Jak抑制劑對阻止細胞培養(yǎng)物、動物模型和人體中的HIV*的關(guān)鍵事件的影響。我們也在仔細地監(jiān)控它們的安全性,從各個角度評估它們是比較重要的,以確保我們提供一種安全有效的療法。迄今為止,我們的數(shù)據(jù)為仔細地探究Jak抑制劑治療HIV適應(yīng)癥提供了理由。我們期待理解阻斷被HIV感染的免疫細胞中的殘余炎癥如何能夠影響治愈HIV感染的zui終目標。”(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Christina Gavegnano , Jessica H. Brehm , Franck P. Dupuy et al. Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors. PLoS Pathogens, Published: December 21, 2017, doi:10.1371/journal.ppat.1006740

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