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PNAS:“破譯”DNA的更好方法

閱讀:1131      發(fā)布時(shí)間:2018-4-11
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導(dǎo)讀

十分之一的人類基因會(huì)表達(dá)一種特殊的蛋白——轉(zhuǎn)錄因子(TFs),通過與基因組結(jié)合讀取相應(yīng)區(qū)域DNA 信息。這一結(jié)合是調(diào)控基因表達(dá)與否的關(guān)鍵。4月初,《PNAS》期刊發(fā)表一篇文章,揭示了一種新的計(jì)算工具,可以量化基因組中這一“蛋白-DNA”的結(jié)合。

利用NRLB,逐漸消除低親和結(jié)合位點(diǎn)(從左往右),從而逐漸降低基因表達(dá)(白色)。(圖片來源:Mann Lab/Columbia's Zuckerman Institute)

越來越多的研究表明,轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合位點(diǎn)的突變與疾病有關(guān)。然而現(xiàn)有的測序技術(shù)并不能解析這些位點(diǎn)信息。現(xiàn)在,哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)出一種計(jì)算工具,能夠解析基因組中zui難翻譯的部分。有了這個(gè)工具,科學(xué)家們可以更深入地了解DNA指導(dǎo)生長發(fā)育、衰老、疾病等所有的生命過程。

 

“即便是簡單的生物,依然有大量基因信息因?yàn)榧夹g(shù)的局限而未能被破譯。” 哥倫比亞大學(xué)Mortimer B. Zuckerman心理大腦行為研究所的研究員Richard Mann表示,“讓我們開心的是,新算法能夠掃描數(shù)百萬行的遺傳密碼,甚至于能夠識(shí)別出zui微弱的信號(hào),從而更完整地繪制DNA編碼的藍(lán)圖。

圖片來源:PNAS

 

Hox基因

 

DNA中隱藏著太多的秘密,其中一個(gè)謎團(tuán)涉及一個(gè)特別普遍的基因,即Hox基因——機(jī)體主要的“建筑師”,參與生命早期的多個(gè)重要發(fā)育、分化過程,例如胚胎發(fā)育過程中頭部、四肢的定位。

 

Richard Mann表示:“Hox基因通過表達(dá)一種轉(zhuǎn)錄因子,與DNA序列結(jié)合,從而‘打開’或者‘關(guān)閉’大量基因。”他認(rèn)為,這一過程類似于按照正確的順序調(diào)控成千上萬個(gè)開關(guān)。

 

但是,數(shù)十年針對(duì)Hox基因的研究揭示了一個(gè)悖論:盡管每一個(gè)Hox基因都對(duì)應(yīng)著不同的生長特征,但是Hox表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子都傾向于與同一組更容易識(shí)別的DNA序列結(jié)合。

 

2015年,Richard Mann和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),Hox轉(zhuǎn)錄因子也與其他位點(diǎn)結(jié)合——只是在所謂的“低親和位點(diǎn)”更為謹(jǐn)慎。科學(xué)家們認(rèn)為,低親和位點(diǎn)是Hox轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)與否的關(guān)鍵。問題的關(guān)鍵在于如何從基因組中破譯這些位點(diǎn)。

 

新研究

 

為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn),Richard Mann團(tuán)隊(duì)與哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)系教授、遺傳學(xué)活動(dòng)模型專家Harmen Bussemaker課題組合作,開發(fā)了一種名為SELEX-seq的基因測序方法,用于系統(tǒng)描述Hox所有的結(jié)合位點(diǎn)。但是這一方法存在局限性,即需要一次次測序相同的DNA片段。而且,關(guān)鍵的低親和結(jié)合位點(diǎn)的信息依然是個(gè)謎。

 

“類似于谷歌翻譯一段文字,即便重復(fù)多次,zui終只有10%的單詞被成功翻譯。” Richard Mann解釋道。

 

為了克服局限,Harmen Bussemaker團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種新型的算法,能夠解釋SELEX-seq實(shí)驗(yàn)中所有DNA序列的行為。他們將這一算法稱之為“No Read Left Behind”(NRLB)。

 

意義

 

“簡單地說,NRLB可以覆蓋所有的結(jié)合位點(diǎn)(從高到低),靈敏度和準(zhǔn)確度都遠(yuǎn)超已有的技術(shù)。在這一基礎(chǔ)上,我們希望開發(fā)更為深入的生物和計(jì)算模型,從而有助于回答基因組更為復(fù)雜的問題。” Harmen Bussemaker解釋道。

 

“例如精神分裂癥、帕金森氏癥和自閉癥等疾病已經(jīng)被映射到特定的DNA區(qū)域,但是這些區(qū)域似乎沒有明確的功能。” Richard Mann表示說,“現(xiàn)在,利用NRLB,科學(xué)家們可以拼湊出與這些疾病相關(guān)區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子圖譜,未來我們或許可以找到靶向這些因子的方法,從而有效降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。”(生物探索)

 

 

參考資料:

Scientists build better way to decode the genome

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