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Blood:研究揭示新靶點在巨核細胞發育和再生中的作用

閱讀:887      發布時間:2017-11-14
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近日,中國科學院北京基因組研究所基因組醫學重點實驗室王前飛研究組,與美國約翰霍普金斯大學醫學院教授程臨釗合作,揭示了NOTCH4作為轉錄因子RUNX1的靶基因調控體外巨核細胞發育,并篩選出可促進體外巨核細胞再生的小分子抑制劑。該研究找到了體外巨核細胞再生的新靶點,并提出利用罕見病尋找再生靶點的新思路,相關研究成果發表在Blood雜志上。此外,新靶點NOTCH4及其抑制劑的醫藥用途已申請國內及。

 

巨核細胞(MK)是骨髓中高度多倍體化且生成血小板的重要細胞,而血小板在止血、傷口愈合以及維持機體穩態等過程中具有重要作用。轉錄因子RUNX1單等位基因胚系突變會引起MK發育障礙和血小板減少的家族性血小板疾病(FPD),但具體機制尚不清楚。程臨釗前期研究工作發現,利用FPD病人來源的多能干細胞(hipsCs)體外模型可重現病人表型,而通過基因打靶修復RUNX1突變后可恢復其巨核細胞的生成能力。

 

為揭示FPD巨核發育障礙和血小板減少的發病機制,促進體外巨核細胞/血小板再生,王前飛研究組利用疾病干細胞體外模型結合功能基因組學,找到了一系列受RUNX1調控并對巨核細胞生成具有重要作用的靶基因和通路。研究揭示NOTCH4作為轉錄因子RUNX1的直接靶基因,負向調控體外巨核細胞發育;并篩選出Notch通路的小分子抑制劑,使得從多能干細胞和臍血來源的造血干祖細胞,生成巨核細胞的產量提高近十倍。該研究成果有望應用于臨床輸注,治療包括血小板減少癥、腫瘤化療后、手術外傷出血等在內的多種凝血功能障礙疾病,具有較高的科學意義和臨床價值。

 

研究工作獲得了中科院合作局對外合作重點項目、自然科學基金委、中科院青年創新促進會、中科院王寬誠教育基金會等的資助。(生物谷Bioon.com)

近日,中國科學院北京基因組研究所基因組醫學重點實驗室王前飛研究組,與美國約翰霍普金斯大學醫學院教授程臨釗合作,揭示了NOTCH4作為轉錄因子RUNX1的靶基因調控體外巨核細胞發育,并篩選出可促進體外巨核細胞再生的小分子抑制劑。該研究找到了體外巨核細胞再生的新靶點,并提出利用罕見病尋找再生靶點的新思路,相關研究成果發表在Blood雜志上。此外,新靶點NOTCH4及其抑制劑的醫藥用途已申請國內及。

 

巨核細胞(MK)是骨髓中高度多倍體化且生成血小板的重要細胞,而血小板在止血、傷口愈合以及維持機體穩態等過程中具有重要作用。轉錄因子RUNX1單等位基因胚系突變會引起MK發育障礙和血小板減少的家族性血小板疾病(FPD),但具體機制尚不清楚。程臨釗前期研究工作發現,利用FPD病人來源的多能干細胞(hipsCs)體外模型可重現病人表型,而通過基因打靶修復RUNX1突變后可恢復其巨核細胞的生成能力。

 

為揭示FPD巨核發育障礙和血小板減少的發病機制,促進體外巨核細胞/血小板再生,王前飛研究組利用疾病干細胞體外模型結合功能基因組學,找到了一系列受RUNX1調控并對巨核細胞生成具有重要作用的靶基因和通路。研究揭示NOTCH4作為轉錄因子RUNX1的直接靶基因,負向調控體外巨核細胞發育;并篩選出Notch通路的小分子抑制劑,使得從多能干細胞和臍血來源的造血干祖細胞,生成巨核細胞的產量提高近十倍。該研究成果有望應用于臨床輸注,治療包括血小板減少癥、腫瘤化療后、手術外傷出血等在內的多種凝血功能障礙疾病,具有較高的科學意義和臨床價值。

 

研究工作獲得了中科院合作局對外合作重點項目、自然科學基金委、中科院青年創新促進會、中科院王寬誠教育基金會等的資助。(生物谷Bioon.com)

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