腹部脂肪過多增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)？Nature：與肝臟有關(guān)！

2018-03-26 Flora 生物探索

腹部脂肪堆積過多，會(huì)增加胰島素抵抗、2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈儠?huì)引發(fā)炎癥。現(xiàn)在，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這種炎癥的產(chǎn)生與肝臟有關(guān)。更重要的是，他們還構(gòu)思了一種利用已有口服降糖藥控制脂肪炎癥的方法。

3月21日，《Nature》期刊發(fā)表一篇題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”的文章，揭示了一種由肝臟細(xì)胞分泌的關(guān)鍵酶—DPP4，會(huì)通過血液流向腹部脂肪，zui終引發(fā)炎癥、胰島素抵抗（2型糖尿病的核心問題）。

這一研究由哥倫比亞大學(xué)Irving醫(yī)學(xué)中心（CUIMC）的Ira Tabas教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成。同時(shí)，他們帶來了“好消息”：以小鼠為模型證實(shí)，可以通過抑制DPP4酶緩解炎癥反應(yīng)。即便這些小鼠依然肥胖，腹部炎癥的減緩?fù)瑯涌梢愿纳埔葝u素抵抗能力。

此外，尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)揭示，這一通路同樣存在于人體。“如果我們能夠開發(fā)出靶向肝臟DPP4酶的藥物，將有望為由肥胖引發(fā)的2型糖尿病帶來新的治療策略。” Ira Tabas教授表示，“至少臨床前模型表明，特異性抑制肝臟細(xì)胞的DPP4，可以治療胰島素抵抗。”

1DPP4抑制劑

DPP4抑制劑（gliptins）是一類口服降糖藥，可以抑制DPP4（干擾刺激胰島素產(chǎn)生的激素），提高胰島素水平、降低血糖。目前，已上市多種DPP4抑制劑。但是，讓研究團(tuán)隊(duì)意外的是，這些藥物對(duì)于肥胖小鼠腹部脂肪的炎癥并沒有效果。

“gliptins會(huì)抑制血液中的DPP4，所以理論上，它們應(yīng)該可以預(yù)防脂肪炎癥。” Tabas解釋道，“但是，事實(shí)并非如此。”

Tabas認(rèn)為，gliptins這一缺陷的原因可能因?yàn)樗鼈儼邢虻氖悄c道而不是肝臟。當(dāng)研究人員選擇性阻斷肝臟細(xì)胞內(nèi)DPP4酶表達(dá)，可以減少脂肪炎癥，改善胰島素抵抗，同時(shí)降低血糖。這些結(jié)果表明，如果DPP4抑制劑能夠重新靶向肝細(xì)胞、并遠(yuǎn)離腸道，則可能更有效。

2將DPP4抑制劑直接送至肝臟

理論上，已有的DPP4抑制劑能夠被“重新定向”——將藥物包裹進(jìn)納米小顆粒中，隨后被特異性運(yùn)送至肝臟組織。

但是，Tabas團(tuán)隊(duì)正在嘗試另一種方法：使用沉默RNA（small interfering RNAs，siRNAs）抑制肝細(xì)胞的DPP4。為了確保siRNAs能達(dá)到合適的目標(biāo)，研究人員將其黏附于特定的糖分子（與肝臟親和）上。

“我們發(fā)現(xiàn)，DPP4會(huì)與脂肪細(xì)胞表面的分子互作，刺激炎癥反應(yīng)。如果我們能夠阻斷這一互作，我們將有機(jī)會(huì)抑制DPP4酶的活性，從而減緩炎癥和胰島素抵抗。” Tabas強(qiáng)調(diào)道。這項(xiàng)研究為治療2型糖尿病、心臟代謝障礙提供了新靶點(diǎn)。