藥物開發 ∣ 斑馬魚等模式生物的高通量篩選方法介紹—Molecular Devices

時間：2018-8-31 閱讀：942


斑馬魚等模式生物的高通量篩選方法介紹

自從20世紀70年代美國俄勒岡大學的George Streisinger教授利用斑馬魚進行遺傳學及發育生物學方面的研究以來，斑馬魚已越來越多地被應用于人類疾病的研究中。斑馬魚由于其與人類的高度生物相似性，成為了一種有用的藥物開發模型。如專業從事斑馬魚臨床前藥物評價的Zygogen公司，使用ImageXpress系列高內涵篩選系統進行包括血管生成、毒性篩選等多個應用方向的藥物評價，使用斑馬魚模型對化合物進行多濃度梯度的劑效關系的研究，并繪制需要至少十個以上樣品才能準確擬合的Dose-Response曲線并計算得到IC₅₀。此外，由于斑馬魚體積小，所以可以放入微孔板中用化合物處理，然后其表型能使用高內涵篩選系統來進行檢測。
基于斑馬魚的體內實驗應用有大量的已開發的人類疾病斑馬魚模型如： 1.代謝綜合癥：肥胖 (內臟肥胖)、血脂異常、脂肪肝、糖耐受失調 2.人類癌癥細胞異種移植：腫瘤血管生成、遠端轉移 3.循環疾病：心力衰竭、藥物誘導的心率失調 4.中央神經系統失調：耳聾、視力障礙、嗅覺失調、癲癇、發育紊亂、睡眠喚醒障礙、肌營養不良 (ALS)



使用ImageXpress系列高內涵篩選系統來檢測斑馬魚胚胎模型具備以下三個主要優勢： ? 率：使用完整生命體在三維環境下幾天就能評價成千上萬的化合物 ? 高靈活性：高內涵適合篩選很寬范圍的疾病和毒性模型，甚至不局限于斑馬魚 ? 高質量：通過自動化高速Z 堆疊拍攝從頭到尾保持拍攝在合適焦平面，避免景深帶來的不清晰

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參考文獻： 1. Zhang, B., et al., Quantitative phenotyping-based in vivo chemical screening in a zebrafish model of leukemia stem cell xenotransplantation, PLoS One, 2014 Jan 15; 9(1). 2. Umemoto, N., et al., Fluorescent-based methods for gene knockdown and functional cardiac imaging in zebrafish, Mol Biotechnol, 2013 Oct; 55(2): 131- 42. 3. Kanungo, J., et al., In vivo imaging and quantitative analysis of changes in axon length using transgenic zebrafish embryos. Neurotoxicol Teratol, 2011 Nov-Dec; 33(6): 618-23. 4. Diekmann, H., et al., Characterization of optic nerve regeneration using transgenic zebrafish. Front Cell Neurosci, 2015 April 9; 9:118. 5. Huan, H., et al., High-throughput screening for bioactive molecules using primary cell culture of transgenic zebrafish embryos. Cell Rep, 2012 Sep 27; 2(3):695-704.

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