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PEG化蛋白藥物、PEG化肽鏈型、PEG化小分子應用
閱讀：686 發布時間：2022-8-10聚乙二醇（PEG）是一種被廣泛應用于蛋白質和多肽等生物聚合物進行共價修飾的高分子材料。PEG化修飾（PEGylation）是將PEG共價結合在藥物上，以改善藥物的藥代動力學、藥效學和免疫學特性，從而增強其治療效果的一種藥物技術。
PEG具有無毒、無免疫原性、無抗原性、水溶性好等優點，是當今常用的高分子材料之一。PEG化修飾會改變藥物的物理化學性質，包括構象、靜電結合、疏水性等。這些物理和化學變化增加了藥物的體內保留時間，提高血漿半衰期，延長吸收時間，還能影響藥物與細胞受體的結合親和力，改善腫瘤靶向性。藥物經PEG修飾后可減少給藥次數、提高療效、改善耐受性、降低嚴重程度和不良事件發生率。同時PEG還可以增加蛋白質的溶解度和穩定性，也有利于藥物的生產和儲存。因此PEG常被用作藥物傳遞和藥物修飾技術，可以直接與藥物偶聯，或附著在藥物表面一起封裝于納米材料里。
PEG化修飾在藥物方面的應用主要為PEG化蛋白藥物、PEG化肽鏈型化合物、PEG化小分子藥物、PEG化脂質體等方面。
1．PEG化蛋白藥物（PEGylated protein drugs）
PEG化蛋白藥物的修飾途徑主要包括氨基修飾（包括N端氨基的酰基化修飾、賴氨酸側鏈氨基的酰基化修飾、N端氨基的烷基化修飾)、羧基修飾、巰基修飾等。國內外PEG化蛋白藥物的研究主要集中在腺苷脫氨酶、天冬酰胺酶、干擾素、粒細胞集落刺激因子、白細胞介素等方面。PEG化的大分子藥物目前主要用于治療癌癥、慢性腎病、肝炎、多發性硬化癥、血友病和胃腸疾病。
2．PEG化肽鏈型化合物（PEGylated peptide-based compounds）
用PEG對肽進行化學修飾，可以提高肽的多種理化性能和藥代動力學性能，且制造成本增加極小。PEG修飾對肽藥代動力學的影響具有潛在有益的生物分布變化，包括避免網狀內皮系統（Reticuloendothelial System ，RES）清除，降低免疫原性，減少酶解和腎濾過損失。這些效應可以顯著增加肽在體內的半衰期，間接改善生物利用度，但不會對肽與配體的結合和活性產生不利影響。PEG化肽鏈型化合物，如溝降鈣素、表皮生長因子，相比于母藥，其半衰期長，生物活性高。特別是在PEG的定點修飾中，肽化合物比蛋白質更容易獲得。在多肽化合物的PEG化研究中最常見應用的是mPEG。
3. PEG化小分子藥物（PEGylated small molecule drugs）
目前許多小分子，尤其是抗腫瘤藥物，可以采用PEG化技術進行修飾。PEG負載的小分子可以將其許多優良性質轉移到偶聯物上，使聚合物具有良好的生物相容性。不僅可以改善其溶解性和生物分布，還可以通過改變藥物對酶和重要器官的暴露程度來減少其代謝和毒性。許多抗腫瘤藥物都是通過高分子量PEG修飾來實現對腫瘤組織的靶向給藥。伊立替康、喜樹堿、多柔比星、紫杉醇等小分子抗腫瘤藥經PEG 修飾制備成前藥，其溶解性、體內循環半衰期、不良反應等均得到較大改善，同時具有明顯的增強滲透和滯留效應，對腫瘤組織的靶向作用也有所提高。
4． PEG化脂質體（PEGylated liposomes）
脂類是兩親分子，分子中有親水（hydrophilic）和疏水（hydrophobic）兩部分。當脂類與水接觸時，分子疏水段與溶劑的不利相互作用導致脂類的自組裝，通常以脂質體的形式出現。脂質體是由一個或多個同心脂質雙層膜形成的球形自封閉結構，其中心和雙層膜之間包裹著水相，由天然脂質或合成脂質組成。20世紀60年代，劍橋大學Babraham研究所的Alec D Bangham發現了脂質體，并提出了用脂質體作為藥物傳遞載體的想法。由于脂質體的大小、疏水和親水特性（除了生物相容性），脂質體是很有前途的藥物輸送系統，具有很多優勢。脂質體可以通過改變藥物吸收、降低代謝、延長生物半衰期或降低毒性等手段來改善新藥或已上市藥物的治療指標。藥物分布主要由載體的性質來控制，而不再僅僅由原料藥的理化特性來控制。
膠束(左)、脂質體(中)和脂質雙分子層(右)的空間結構
脂質體也存在許多缺點，如生產成本高，包封藥物/分子時易滲漏和融合，磷脂有時會發生氧化和水解反應。脂質體最主要缺陷是快速被RES捕獲，導致半衰期短、溶解度低、穩定期短。而PEG化脂質體（PEG化長循環脂質體，PEGylated long-circulating liposomes）可以解決這些問題。PEG化后，PEG鏈通過在脂質體表面建立一層親水保護膜使得脂質體表面的親水性增加，與單核吞噬細胞的親和力降低，從而逃避RES的識別，減少脂質體的捕獲，阻止脂質體與其他分子，如各種血清成分的相互作用，故又稱隱形脂質體（stealth liposomes）。該技術應用的一個較有名例子是Doxil®，它是由美國Sequus公司開發的。它是美國FDA批準的脂質體藥物，也是納米藥物。
雖然PEG化脂質體具有許多優點，但隨著研究的深入，PEG化脂質體也帶來了相應的問題。PEG鏈的空間位阻抑制靶細胞攝取脂質體，PEG干擾基因和蛋白藥物攜帶的pH敏感脂質體（pH-sensitive liposomes，PSL)的“核內逃逸"，導致這些藥物在溶酶體中降解；另外在同一動物體內反復注射PEG化脂質體可引起“血液清除加速"現象。這一系列的負面影響被稱為“PEG困境"。“PEG困境"給PEG化脂質體的發展帶來了嚴峻的挑戰。
PEG化其他應用，PEG化親和配體和輔因子用于雙水相分布系統中生物大分子和細胞的純化和分析。PEG化糖可作為新型藥物的材料和載體。PEG化寡核苷酸能提高溶解度、對核酸酶的抗性和細胞膜的通透性。PEG化生物材料可以減少血栓形成，減少蛋白質和細胞黏連。
陜西新研博美生物科技有限公司提供其他PEG衍生物，分子量從400-20000不等，小分子PEG循環節從1-36，產品純度高達98%以上，提供的修飾基團包括：
Thiol(SH) PEG
Carboxylic acid(COOH) PEG
Hydroxyl(OH) PEG
Amine(NH2) PEG
Maleimide(Mal) PEG
Other Lipid PEG
Silane PEG
DBCO PEG
Fluorescent (FITC) PEG
Biotin PEG
Rhodamine B(RB) PEG
Cyanine (Cy) PEG
Acrylate(AC) PEG
Acrylamide(ACA) PEG
Aldehyde (Ald/CHO)PEG
Azide(N3) PEG
Hydrocarbons PEG
Cholesterol PEG
Folic acid(FA) PEG
Lipoic acid(LA) PEG
NPC PEG
OPSS PEG
Dopamine ( DA ) PEG
Epoxide (EPO) PEG
NHS ester PEG
Hydrazide (HZ) PEG
Boc/Fmoc PEG
Halide (F,Cl,Br,I) PEG
PLGA PEG
Methacrylate (MA) PEG
DSPE PEG
PEG Sulfonic acid
PEG PFP ester
PEG TFP ester
mPEG
Benzyl-PEG
Aminooxy PEG
DNP PEG
PCL PEG
PLA PEG等