摘要：研究人員已經確定了三種新基因是如何導致神經發育障礙的。
在過去的幾十年里，研究人員已經在與神經發育障礙相關的不同信號通路中發現了1500多個基因。平均而言，大約三分之一的神經發育障礙患者接受了基因診斷。然而，對于這些基因是如何聯網的，以及它們的功能障礙是如何導致這些疾病的，人們知之甚少。
先前對其他疾病的研究表明，與基因剪接有關的問題可能是罪魁禍首。在轉化為蛋白質之前，基因被轉錄成內含子(不編碼蛋白質的RNA鏈)和編碼蛋白質的外顯子。內含子在一個叫做剪接的過程中被移除，這個過程是由一種叫做剪接體的蛋白質復合物完成的。影響剪接體的變異很少與神經發育障礙有關。然而，通過一系列復雜的測試，研究人員在本研究中表明，剪接體的功能障礙是導致一些神經發育障礙的原因。
“使用多種技術，包括表型分型、基因組測序和果蠅和干細胞建模，我們能夠繪制出與神經發育障礙，特別是發育遲緩、智力殘疾和自閉癥相關的三個基因的遺傳結構，"CHOP應用基因組學中心和人類遺傳學部的研究教員、該研究的主要作者Dong Li博士說。“將果蠅和人類遺傳學結合起來，幫助我們了解了這些基因的變異如何影響剪接體的機制，并導致這些疾病。"
在這項研究中，研究人員利用了來自無關神經發育障礙患者的基因組和臨床數據。在該隊列中，46例患者存在U2AF2基因錯義變異，6例患者存在PRPF19基因變異。在人類干細胞和果蠅模型中，研究人員注意到神經突的形成問題，或者神經元上的突起，這些突起賦予了它們形狀，以及果蠅模型中剪接和社交缺陷的問題。更深入的分析顯示，第三個基因RBFOX1有錯義變異，影響剪接和正常神經元功能的喪失。這些發現后來與研究中的患者進行了比較，證實了這三種基因的變異會導致神經發育障礙。
“我們用果蠅研究了一次一個失去這三個基因功能的影響，發現兩個基因獨立導致大腦結構和功能異常，突出了這些基因在發育中的重要性，"該研究的合著者、CHOP病理與實驗室醫學系副教授宋元泉博士說。“除了首(空格)次識別這些基因中存在此類變異的患者外，我們擴展的轉化模型研究工作旨在確定這些變異的潛在功能，進一步闡明它們的臨床相關性。"
CHOP應用基因組學中心主任、資深研究作者Hakon Hakonarson博士說:“這項研究不僅確定了與神經發育障礙相關的三種致病基因，而且還幫助我們了解了mrna前剪接對中樞神經系統發育的關鍵作用。"
參考資料
[1] Spliceosome malfunction causes neurodevelopmental disorders with overlapping features. Journal of Clinical Investigation, 2023
