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什么是 ALC-0315?

閱讀:1027      發布時間:2024-1-10
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脂質納米粒子 (LNP) 在 mRNA 疫苗的研發和批準中發揮了重要作用。

ALC-0315 是一種氨基脂質,其叔胺通過酯鍵與支鏈尾部相連。叔胺允許脂質形成兩性離子脂質。 ALC-0315是一種無色油狀化合物,分子量為766.3,CAS號為2036272-55-4 IUPAC名稱為[(4-羥基丁基)氮烷二基]二(己烷-6,1-二基)雙(2-己基癸酸酯) )。

ALC-0315可以通過如圖1所示的路線合成。

image.png

ALC-0315由于其快速清除率、耐受性、免疫原性和蛋白質表達,是一種理想的藥物載體。雖然 ALC-0315 可溶于有機溶劑,但懸浮在極性溶劑中時會形成膜。叔胺與 mRNA 形成離子鍵,從而實現 mRNA 有效負載的理想封裝。 ALC-0315 在生理 pH 值下保持中性,在酸性環境中帶正電荷。這種在生理 pH 值下保持中性的特性使得脂質與血細胞陰離子膜的相互作用較少。 ALC-0315 帶正電荷的能力在細胞攝取后發揮著重要作用。當 ALC-0315 與酸性內體相互作用時,叔胺被質子化并形成錐形離子對,驅動從雙層到倒六邊形相的轉變。該階段促進內體逃逸并將 mRNA 釋放到細胞質中。一旦 mRNA 被釋放,ALC-0315 將通過兩個連續的酯水解反應進行代謝,首先產生單酯代謝物,然后產生雙重脫酯代謝物。兩個水解反應的產物是6-己基癸酸。剩余的脂肪族頭基通過膽汁和腎臟清除被消除。

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