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揭密清潔驗證中的最大殘留限值(MCL)計算

閱讀:681      發(fā)布時間:2022-5-5
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藥品生產(chǎn)中清洗過程的主要目的之一,是去除產(chǎn)品或洗滌劑殘留,以防止?jié)撛谖廴巨D(zhuǎn)移到生產(chǎn)的下一產(chǎn)品中。確保不會出現(xiàn)這種情況的一個必要程序,是建立經(jīng)科學(xué)證明的合格標(biāo)準(zhǔn)限值。本文專為使用TOC建立合格標(biāo)準(zhǔn)進行逐步講解


合格標(biāo)準(zhǔn)的Sievers®推導(dǎo)

合格標(biāo)準(zhǔn)的Sievers推導(dǎo)是一個多步計算,并將碳和API貢獻系數(shù)應(yīng)用到最終的合格標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果上。每一步驟的說明如下:

1

每日容許攝入量

每日容許攝入量(ADI)被認為是安全水平,通常與毒性水平一起用于合格標(biāo)準(zhǔn)計算,以減少各批次之間的殘留風(fēng)險。根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品,通過應(yīng)用安全系數(shù),從未觀察到作用劑量NOEL(Non-observed Effect Level)值計算至ADI 值。


2

后續(xù)產(chǎn)品中的最大殘留限值

(MCL, MaximumCarryover Limit)

可計算MCL以顯示后續(xù)產(chǎn)品B中產(chǎn)品A濃度的絕對量。此計算中的大多數(shù)系數(shù)可在法規(guī)檔案、產(chǎn)品標(biāo)簽和公司規(guī)定的驗證文件(如主計劃、協(xié)議、認證或步驟)中非常容易找到。以下修正的公式(原來由Foreman和Mullen開發(fā))給出允許的最大殘留濃度。

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其中:

MCL = 最大殘留限值(mg)

ADI = 每日允許攝入量(mg)

B batch = 后續(xù)產(chǎn)品B的批量(mg)

B max dose = 產(chǎn)品B的最大劑量(mg)


3

單位表面積的絕對限值

計算MCL之后,下一步是確定共用生產(chǎn)設(shè)備的表面積上可能污染含量的殘留限值。

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其中:

MCL = 最大殘留限值(mg)

SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積(cm2


有時無法確定MCL計算中的某些系數(shù)。例如,在開發(fā)階段,確定產(chǎn)品A和B的劑量規(guī)定可能太早。因此建議使用體積計算以確定正常運行時設(shè)備的處理容量。

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其中:

MCL = 最大殘留限值(mg)

ADI = 每日允許攝入量(mg)

矩形設(shè)備的容積=長 x 寬 x 深(cm3

圓柱形設(shè)備的容積=圓形面積 x 深(cm3

圓錐形設(shè)備(如V型混合器)的容積=圓形面積 x深/3(cm3

SSA = 用于生產(chǎn)產(chǎn)品A和B的設(shè)備的共用表面積(cm2


務(wù)必認識到此系數(shù)的推導(dǎo),是假設(shè)所有產(chǎn)品殘留體積均勻分布在設(shè)備的共用表面積。推導(dǎo)的下一步提供一種解決方案,通過驗證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值。


4

每個樣品分析響應(yīng)的絕對限值

當(dāng)為通過直接(擦拭)和間接(漂洗)樣品的分析響應(yīng)計算清潔驗證樣品中的絕對限值時,有兩種選擇。

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其中:

SSA的限值 = 根據(jù)設(shè)備的共用表面積計算的MAC限值(mg/cm2

SA = 如果使用棉簽,所擦拭的面積(cm2

V = 用于脫附棉簽的體積,(從棉簽頂部提取化合物)或漂洗的樣品體積(mL)


5

API和碳貢獻回收系數(shù)(專用于TOC分析)

API和碳貢獻回收系數(shù)可使用化合物的分子量進行計算。碳百分比(%C)從化合物的經(jīng)驗公式推導(dǎo)。

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其中:

產(chǎn)品API% = 產(chǎn)品中API的濃度

mg C = 分子式中的碳的量乘以12

MW = 化合物的分子量

每個樣品的限值 = 樣品中的濃度(mg/L,ppm)


考慮到TOC是專用于測定溶液中碳濃度的分析方法,此步驟對于確定使用TOC清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。


使用TOC合格標(biāo)準(zhǔn)進行產(chǎn)品分組

在評測多個產(chǎn)品以及被認為是“惡劣組份"的潛在化合物的合格標(biāo)準(zhǔn)之后,產(chǎn)品分組表和TOC一起使用,以確定適當(dāng)?shù)暮线m水平。在合格標(biāo)準(zhǔn)計算時,更改產(chǎn)品、批次、API和碳貢獻,很容易實現(xiàn)。在計算出以不同的順序分批的各產(chǎn)品組的結(jié)果后,應(yīng)通過科學(xué)判斷選擇合格標(biāo)準(zhǔn)。


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表1顯示在批次產(chǎn)品B之后的產(chǎn)品D,導(dǎo)致惡劣的情況。因此,提倡基于惡劣的情況,選擇的合格限值。


進一步說明

科學(xué)地說,MCL定義為在最后批次產(chǎn)品“B"中產(chǎn)品“A"的總濃度。這只是假定產(chǎn)品“A"的所有殘留將在產(chǎn)品“B"的認定批次均勻混合。最重要的是,產(chǎn)品知識、工藝、清洗劑、清洗過程和分析方法,為建立最好地顯示清洗過程能力的標(biāo)準(zhǔn),提供有力的支持,并確保后續(xù)的產(chǎn)品不會受到污染。使用包含碳百分比系數(shù)的Sievers推導(dǎo),使得MCL公式可用于計算可量化的TOC限值;沒有碳百分比系數(shù)時,MCL得到的是可量化的化合物濃度,而不是TOC濃度。


參考資料:

1. FDA:accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name



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