蛋白質翻譯后修飾(Post-translational modification, PTM)對蛋白質的結構、功能、穩定性和定位等有重要影響。修飾一直以來都是國自然的熱點研究領域,從2021年起國家自然科學基金委員會發布《生物大分子動態修飾與化學干預重大研究計劃》,其中提及的生物大分子動態修飾檢測、泛素化修飾合成和給予蛋白質修飾的抗腫瘤新靶標鑒定等相關項目都是重點關注領域。
在2023國自然中,乳酸化、甲基化、泛素化、乙?;刃揎椧蚱湓谡{控蛋白質功能、穩定性、亞細胞定位以及蛋白質間相互作用中的重要作用而備受關注。
乳酸化(Lactylation)是指將乳酸分子的羧基與蛋白質的氨基酸殘基(通常是賴氨酸的ε-氨基)通過酰胺鍵連接起來,形成乳酸化標記。這種修飾不僅影響基因表達的調控,還參與了多種生物學過程,包括巨噬細胞的穩態調控、腫瘤代謝和免疫等。
乳酸化修飾主要發生在賴氨酸殘基上,目前組蛋白乳酸化的研究最為深入,研究發現組蛋白上乳酸化修飾位點與基因表達調控相關,乳酸在有氧條件下也扮演著重要的代謝信號分子角色,可以作為前體物質,通過乳酸化修飾組蛋白,影響染色質的開放性和基因的轉錄活性,從而參與調控細胞的代謝過程和功能。
甲基化(methylation)作為最常見的表觀遺傳修飾之一,通過酶催化完成,影響胚胎發育、細胞分化、X染色體失活、基因印記以及腫瘤發生等。異常的甲基化模式與多種疾病的發生有關,尤其是癌癥。在腫瘤中,甲基化失衡表現為全基因組低甲基化伴隨局部高甲基化,這種異常的甲基化狀態可以作為腫瘤的生物標志物。
組蛋白甲基化可以發生在賴氨酸(K)和精氨酸(R)殘基上,可以是單甲基化、二甲基化或三甲基化,根據修飾發生的位點可以激活或抑制基因表達。
泛素化(Ubiquitination)通過在蛋白質的賴氨酸殘基上添加泛素分子來調控蛋白質的降解、信號傳導、細胞周期控制等多種細胞過程。泛素化是一個動態和可逆的過程,去泛素化酶(DUBs)可以去除泛素化修飾,恢復蛋白質的原始狀態或阻止其降解。泛素化失調與多種疾病的發生有關,包括癌癥、神經退行性疾病和免疫系統疾病,因此它也是藥物開發的重要靶點。
乙?;揎椡ㄟ^在賴氨酸殘基上添加乙?;鶊F,影響蛋白質的電荷和構象,從而改變其穩定性、活性或與其他分子的相互作用。乙酰化在調控代謝酶活性、轉錄因子功能以及細胞信號傳導中起著核心作用。
乙酰化修飾是調控細胞自噬過程的關鍵機制之一:
乙酰化可以直接作用于自噬過程的核心蛋白,如ATG3、ATG4B、ATG5,乙酰轉移酶TIP60介導的ATG3乙?;軌虼龠M自噬過程,而某些去乙酰化酶則通過去除乙?;鶊F來抑制自噬;
乙?;揎椷€通過影響轉錄因子的活性來調控自噬相關基因的表達,如FOXO1、FOXO3和TFEB等。這些轉錄因子的乙?;癄顟B可以改變它們的DNA結合能力或轉錄活性,從而影響自噬基因的表達
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