2003年Hellstrom等通過酶免疫法（ELASA）法分別檢測了37例卵巢癌患者,19例良性卵巢疾病和65例健康婦女的血清中HE4和CA125的水平，以健康婦女為對照，兩者的靈敏度無明顯差異；良性卵巢疾病患者作為對照時,在高特異度（100%）下,HE4的靈敏度（60%）要顯著高于CA125的靈敏度（13%）,證實卵巢良、惡性腫瘤的鑒別方面其假陽性率要低于CA125，有顯著性差異，推測HE4在鑒別良惡性腫瘤方面有重要意義。

    2008年Havrilesky等分別檢測133例I、II期和67例III期的卵巢癌病人和395例健康人群血清中HE4,Glycodelin,MMP7,SLPI, Plau-R, MUC1, Inhibin A,PAI-1和CA125的水平，并以HE4水平為對照，結果表明,HE4在卵巢癌不同期別中的敏感性不同,I/II和III期中的敏感性分別為62.4%-82.7% 和74.6%-92.5%,其特異性為86.3%-96.0%，均優于上述任何一項血清標志物。同年Moore等對233例盆腔包塊患者（包括67例卵巢上皮性癌和166例良性卵巢腫瘤患者）術前分別測定CA125、可溶性間皮瘤相關肽（SMRP）、HE4 、CA72-4、活化素A、骨橋蛋白、HER2和表皮生長因子受體（EGFR）9種腫瘤標志物血清水平,并和zui終病理學結果進行比較,利用logistic回歸模型對所有標志物及其組合進行分析,用交叉驗證分析法評價其敏感性和特異性。

    結果顯示：卵巢良性腫瘤和卵巢癌患者之間各項標志物（HER2除外）水平均有顯著差異。就單一標志物而言,HE4診斷卵巢癌的敏感性zui高（72.9%）,其特異性為95%；對于不同標志物的組合，相比較而言,CA125和HE4聯合檢測的敏感性zui高（76.4%）,特異性為95%,同時也發現如再聯合其他標志物檢測,其敏感性幾乎沒有改變。zui后提出，對于鑒別良性腫瘤和I期卵巢癌患者，HE4為*單用標志物，聯合檢測HE4和CA125對卵巢癌的預測準確性高于單用任一標志物，進一步為HE4早期預測卵巢癌提供了依據，隨后Moore等對171例子宮內膜樣腺癌患者和156例健康人群檢測血清HE4、SMPR、CA72-4和CA125的水平，發現在95%的特異度下，HE4的敏感性明顯高于CA125，其對早期子宮內膜癌的診斷比CA125更敏感并對預測癌癥的復發及預后更有效。

    2009年Shah等根據入組患者的家族史和BRCA1、BRCA2將143例卵巢癌患者，124例良性婦科腫瘤患者和344例正常對照者分為普通組和高危組，并分別測定血清中間皮素、CA125和HE4的水平，結果顯示在95%的特異度下兩組三種標志物的敏感性分別為53.9%和39.0%（間皮素）,80.4%和79.4%（CA125），82.9%和87.8%（HE4），同樣說明HE4具有較高的預測卵巢癌的價值。

   在此基礎上，2009年Moore等對531例盆腔包塊患者（包括352例卵巢良性腫瘤,129例卵巢上皮癌,22例卵巢交界性腫瘤,6例卵巢非上皮性癌, 22例非卵巢癌）檢測血清CA125和HE4水平,結合患者月經狀態,通過logistic回歸分析建立相應的數學模型-卵巢惡性風險模型ROMA法（Risk of Ovarian Malignancy Algorithm），以預測盆腔腫物為卵巢癌的風險，此公式可分別計算出絕經前、后婦女的卵巢癌風險預測值數：

絕經前預測指數PI=-12.0+2.38*LN（HE4）+0.0626* LN（CA125）

絕經后預測指數PI=-8.09+1.04*LN（HE4）+0.732 * LN（CA125）

其中，風險預測概率（PP）：

PP=Exp（PI）／［1+ Exp（PI）］

  通過ROMA法可將75%絕經后為良性腫瘤的患者劃入低風險組，將92.3%的卵巢上皮癌和交界性腫瘤劃入高風險組，其特異度及敏感度在絕經前、后組分別為74.8%，76.5%和75%，92.3%。這種將臨床上盆腔包塊患者分為罹患卵巢癌的高危和低危人群的方法,為臨床上早發現早診治,提高卵巢癌患者的預后提供了新的路徑。

   隨著對HE4研究的深入，我國也出現了一些相關研究，董麗等對277名患者（包括30例卵巢惡性腫瘤，110例盆腔良性疾病和137例正常女性）的血清進行檢測，結果表明,單一標志物中HE4在110例盆腔良性疾病患者血中不升高，特異度為100%，明顯優于CA125，聯合檢測時可提高卵巢惡性腫瘤的陽性率。此外還進一步提出以86pmol／Ｌ為界值點有利于卵巢惡性腫瘤的篩查，以150pmol／Ｌ為界值點有利于提高卵巢癌的診斷準確率。