除菌過濾指南解讀(十一)：什么時候進行完整性測試；完整性測試失敗了怎么辦？

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《指南》中提及“除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行測試并記錄。除菌過濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進行風(fēng)險評估來確定是否進行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進行。當(dāng)進行滅菌后-使用前完整性測試時，需要采取措施保證過濾器下游的無菌性。”本文將對完整性測試的時間選擇，考量要素以及失敗分析和措施進行詳細(xì)闡述。

”

1.完整性測試執(zhí)行時間和考慮因素

如果過濾目的是除菌，則應(yīng)當(dāng)對過濾器進行完整性測試。在線測試還是離線測試過濾器由實際工藝需要決定，但應(yīng)注意，完整性測試是檢測整個過濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對過濾器本身，因此進行在線測試能更好的保證上下游連接的完整性。過濾前還是過濾后進行完整性測試的目的不同。完整性測試的時間點不僅取決于實際生產(chǎn)的需要，各國法規(guī)對于完整性測試的時間點有著不同的要求。

1.1 使用前完整性測試的考慮因素

進行使用前的完整性測試時，將濾芯安裝在工藝中的濾殼內(nèi)，若為囊式過濾器則可直接安裝在工藝管路上，在線對其進行測試是優(yōu)先選擇。然而也有因工藝要求而需要離線測試的情況。滅菌前完整性測試可證明濾芯已被正確安裝了，使用前是完整的。可進行風(fēng)險評估來確認(rèn)其適用性。

如果在滅菌后進行完整性測試，需要特別留意勿危及無菌性。測試前，應(yīng)使用流體沖洗過濾器以將其潤濕。穿過過濾器的潤濕流體應(yīng)在無菌條件下被收集。在濾芯上游側(cè)加壓和測量，被測試的濾芯可作為無菌的屏障。而無菌下游需要收集或無菌排放潤濕液體，及連通大氣壓或下游側(cè)空間應(yīng)足夠大以避免壓力上升而影響完整性測試的結(jié)果，因此需要采取一定的措施既滿足下游對液體和氣體的處理，又要保證其無菌性，常見的措施包括：

1 連接一個帶呼吸器的無菌儲罐，用于完整性測試中接收潤濕液體和氣體的排放。這種措施需要預(yù)估無菌儲罐的大小，以避免出現(xiàn)重復(fù)潤濕而儲罐體積不夠的情況。

2 連接一個屏障過濾器，該過濾器由除菌級的疏水和親水性膜構(gòu)成，能同時無菌排放潤濕液體和測試氣體。

上述兩種方式，都需要對其設(shè)施上的輔助過濾器（無菌儲罐上的呼吸器，屏障過濾器）進行完整性測試，從而保障系統(tǒng)下游的無菌性。

1.2 使用后完整性測試的考慮因素

    使用后完整性測試應(yīng)在過濾后立即進行。液體產(chǎn)品的殘留物不應(yīng)在膜表面干置，如果可能，應(yīng)將其去除（使用適當(dāng)?shù)牧黧w進行使用后沖洗）。如果做不到這一點，過濾器應(yīng)當(dāng)在諸如冷藏的條件下儲存，避免微生物生長。如果過濾器在完整性測試前冷藏過，應(yīng)讓其恢復(fù)到室溫狀態(tài)，然后應(yīng)盡快進行測試。過濾器不應(yīng)被丟棄直到完成完整性測試，且測試結(jié)果被評估。儲存條件和期限應(yīng)被驗證以確保不會對過濾器的完整性有負(fù)面影響。

2.串聯(lián)過濾的完整性測試

該部分已在前文解讀中描述，故該處不做贅述。請參見“兩個除菌過濾器串聯(lián)就是冗余過濾嗎？”

3.失敗調(diào)查和分析

如除菌過濾器通不過完整性測試，有可能是損壞了，但還有其他可能導(dǎo)致失敗的原因，包括組裝的不正確（密封不嚴(yán)）和潤濕不*等。

為了區(qū)分過濾器損壞和可能導(dǎo)致失敗的測試問題，或是人為因素，應(yīng)采取以下核實步驟：

1選擇了合適的完整性測試方法。

2使用了正確的測試參數(shù)。

3使用了正確的潤濕流體和潤濕程序。

4測試系統(tǒng)無泄漏。

5過濾組件的溫度在測試過程中保持穩(wěn)定并處于規(guī)范內(nèi)（例如：絕熱效應(yīng).)。

6設(shè)備已被正確校準(zhǔn)。

7測試裝置已被正確組裝并運行正常。

?安裝了正確的濾芯。

為了證明糾正措施是有作用的，可采取以下重復(fù)測試步驟：

1根據(jù)規(guī)范要求重新潤濕濾芯，并重復(fù)測試。

如果濾芯完整性測試再次失敗，可使用以下步驟：

1應(yīng)用更強力的潤濕條件，增加沖洗的體積/時間，增加壓差和（或）應(yīng)用背壓。

如果濾芯完整性測試再次失敗，可使用以下步驟：

1使用低表面張力的參考流體進行完整性測試，以確定濾芯可潤濕性變化與濾芯完整性無關(guān)。

2如果使用參考流體過濾器不能通過測試，則過濾器不能通過測試。

如果過濾器在上述失敗分析中任何一點通過完整性測試，該濾芯可被視為完整的，能夠進行除菌過濾。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立完整性測試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，如果測試失敗，需記錄并分析原因，對接下來的故障排除和再次測試的過程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完備的文件記錄。下圖的完整性測試決策樹，可用于評估完整性測試失敗。

完整性測試故障排除決策樹

過濾器完整性測試失敗一個常見的原因是由于濾芯的潤濕不充分引起的。潤濕不充分可能是由過濾器沖洗不充分，沒有浸濕所有的孔，或是過濾器吸附了疏水性的污染物，或是其他配方組分改變了濾膜的表面潤濕特性。潤濕特性的改變可能會影響完整性測試表現(xiàn)。例如：管道材料可能會進入產(chǎn)品流中，被濾膜吸附，影響了膜的潤濕性質(zhì)，從而導(dǎo)致完整性測試失敗。

為了獲得正確的完整性測試結(jié)果，過濾器的多孔結(jié)構(gòu)應(yīng)被*潤濕，因為完整性測試方法的物理本質(zhì)依靠的是氣體流穿過潤濕液體層。濾膜的潤濕會受以下因素影響：

1膜聚合物：有些聚合物比其他種類容易潤濕，依賴于膜材的臨界表面張力。

2孔的大小：孔越小越難潤濕。

3潤濕流體：某些潤濕流體可能與聚合物矩陣有相斥的相互作用。

4產(chǎn)品殘留或污染物：產(chǎn)品殘留物或污染物會改變膜聚合物的親水性，排斥潤濕流體或降低表面引力。

5壓力條件：應(yīng)該遵循制造商的壓力推薦值以使膜*潤濕。

6溫度條件：溫度影響潤濕流體的表面張力。

除了上述這些，還可能有與工藝或應(yīng)用相關(guān)、而制造商的使用描述沒有涉及的因素影響完整性測試