癌癥免疫療法正在繼續革新患者護理手段，給患者帶來了希望和福音。然而，只有少數患者對治療有反應，這就推動了進一步解決免疫抑制腫瘤環境的策略的發展。在近的一份報告中，Zhou等人開發了一種方法，通過阻止腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)清除垂死的腫瘤細胞來增強對腫瘤的免疫反應。

       在腫瘤和全身，死亡的細胞被巨噬細胞清除。這些吞噬性免疫細胞通過無數的細胞表面受體識別死亡細胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常發生在靶細胞死亡的早期，在細胞內容物(例如，細胞碎片或DNA)釋放之前，這些內容物可以作為炎癥刺激物。因此清除可預防的炎癥有助于實體瘤的免疫耐受。
       為了解決這個問題，研究小組開發了一種抗體，可以阻斷巨噬細胞上的MerTK受體。在荷瘤小鼠中，抑制MerTK增加了腫瘤中死亡或垂死細胞的積累。這些死亡細胞會釋放出細胞碎片，包括大量的游離DNA。有趣的是，游離DNA并沒有直接激活巨噬細胞。相反，腫瘤細胞來源的游離DNA產生了cGAMP(一種強效炎癥刺激物)，隨后激活巨噬細胞中的STING通路，進一步激發它們誘發適應性免疫反應。雖然單獨抑制MerTK對已建立的大型腫瘤無效，但聯合治療是非常有效的，包括添加抗PD-1激活適應性T細胞反應和細胞毒性化療，以增加死亡腫瘤細胞的數量。
       人們越來越認識到，先天免疫激活是誘導適應性免疫反應的關鍵。在這種情況下，MerTK介導的死亡細胞清除是一種天然的免疫檢查點，防止炎癥性巨噬細胞的反應。MerTK抑制消除了抑制，允許巨噬細胞產生炎癥信號，進一步激發抗腫瘤免疫。
       許多臨床試驗已經在研究先天免疫激動劑與現有檢查點抑制劑的聯合，包括STING和TLR7/8激動劑：NCT03172936、NCT03906526、NCT03301896。新興的治療方法同樣應該尋求解決免疫系統的兩個分支--克服內在的免疫抑制腫瘤環境，同時激發一個強有力的適應性反應。