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關于多粘菌素E甲磺酸鈉的制備及分離純化

來源:武漢鼎信通藥業有限公司   2021年01月27日 08:28  
 
  關于多粘菌素E甲磺酸鈉的合成方法已屬公知技術,就是由1分子的多黏菌素E和5分子的甲醛形成西佛氏堿后再同5分子亞硫酸氫鈉通過共價鍵結合而成,具體合成反應為:以硫酸多黏菌素E為原料,用水溶解后,先加甲醛溶液,然后再加亞硫酸氫鈉溶液進行反應,即可。可以看出,在多黏菌素E甲磺酸鈉的制備過程中可能引入的雜質有:未反應*的硫酸多黏菌素E原料,及由該原料引入的硫酸根和過量的反應物甲醛和亞硫酸氫鈉。因此,要想得到純度較高的目的產物,必須去除這些雜質,這樣才能得到高活性的多黏菌素E甲磺酸鈉。CN200810020478.5提供一種將多黏菌素E甲磺酸鈉從含有小分子量雜質的混合物中分離純化的方法,所述的分離純化方法包括通過超濾膜分離技術進行分離純化,使用的超濾膜的截流分子量一般在1000~10000之間,優選截流分子量在2000~6000之間的超濾膜。其中超濾膜可以是有機材料膜,如有機纖維素膜、聚砜膜等,也可以是各種無機材料膜,如陶瓷膜、黏土膜和金屬膜等,優選使用有機材料膜,更優選有機纖維素膜或聚砜膜。
  具體舉例如下:
  稱取80g(約0.057mol)硫酸多黏菌素E,加水溶解并定容至400ml,然后加甲醛溶液49.6ml(約0.661mol),攪拌并用10mol/LNaOH溶液調節pH至7,維持反應30min后,向其中加入224ml(約0.862mol)40%的亞硫酸氫鈉溶液,然后再用NaOH溶液調節pH至7,并在攪拌下反應10h后停止反應。取此反應液,用截流分子量為3000的超濾膜(為美國MILLIPORE公司的產品,為醋酸纖維素膜)超濾至約130ml,然后加水至約675ml,再超濾濃縮至130ml,如此反復5次,得超濾截留液約135ml。在整個反應和超濾期間控制溫度在20~25℃。取超濾截留液,用低溫冷凍干燥法,進行產品的干燥,得到多黏菌素E甲磺酸鈉產品64.8g,收率為81%。產品為白色無定形粉末,經檢查產品中不含有硫酸根和游離的多黏菌素E,甲醛殘留量為0.0028%,效價達到440μg/mg。

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