康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續(xù)流合成工藝之一

氮是生物體中含量第四的排名元素，普遍存在于蛋白、多肽和神經(jīng)傳遞介質的生物分子中。在含氮有機化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下圖）廣泛應用于活性藥物成分（API）的分子骨架。

構建碳氮鍵的過程包括常規(guī)的親核胺化和極性轉換的親電胺化。在各類親電胺化試劑中，亞硝基衍生物主要應用于氮雜Diels-Alder反應和N-亞硝基Aldol縮合反應。而在亞硝基衍生物中，α-氯亞硝衍生物（例如1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷 1a 和1-氯-1d-亞硝基環(huán)己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解離并且可以避免繁瑣冗長的后處理方案，反應機理如下圖所示：

間歇釜工藝中1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷 1a的大規(guī)模批量應用需要-78℃的低溫條件，其毒性較高、不穩(wěn)定且易爆。隨著現(xiàn)代化工危化品應用監(jiān)管日益嚴格，在間歇釜條件下 ，具有高活性和潛在危險性的化學品的使用也已逐漸受限。

而連續(xù)流條件下，危化品原位產(chǎn)生、原位消耗的模型有效減輕了處理和儲存危化品的安全問題，為高活性中間體的開發(fā)與使用提供了可靠的解決方案。

接下來小編將分兩篇內容為大家介紹最近由著名連續(xù)流專家Jean-Christophe M. Monbaliu 帶領的團隊Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康寧多功能微通道反應器G1，取得的最新成果，聯(lián)合發(fā)表在Green Chemistry雜志上。

該研究中α-氯亞硝基衍生物*的反應特性通過開發(fā)集成模塊化、可放大的連續(xù)流工藝并進行各種可烯醇化酮的α-羥胺化反應過程得到充分的展現(xiàn)（下圖）。

圖3.在連續(xù)流反應條件下，氯亞硝基衍生物（如1a）與一級、二級和三級烯醇化底物反應。

α-氯亞硝基衍生物的原位制備

一、α-氯亞硝基衍生物的原位制備原理與流程

流動化學反應條件下物料得到迅速充分的混合反應*，有助于緩和α-氯亞硝基衍生物的高活性、高毒性對工藝過程帶來的影響。

α-氯亞硝基衍生物的原位制備過程主要在以下兩個串聯(lián)的發(fā)生器中得以實現(xiàn)：

圖4. （a）發(fā)生器I 有機強氧化劑次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的制備

圖5.（b）發(fā)生器II，肟與發(fā)生器I產(chǎn)生的次氯酸叔丁酯反應制備α-氯亞硝基衍生物

二、α-氯亞硝基衍生物的原位制備實驗

首先在1/16英寸PFA管線中分別以21℃，5 min和10℃，5 min的反應條件制備次氯酸叔丁酯（發(fā)生器I）和α-氯亞硝基衍生物（發(fā)生器II）。由于1a和1b化學性質不穩(wěn)定，具有刺激性氣味在加熱或紫外線照射下分解。實驗過程中采取避光措施，最后通過在線IR分光計在5巴負壓下實時監(jiān)測。結果顯示成功實現(xiàn)1a和1b的制備。

研究者接下來進行了放大實驗，將兩步反應放大至康寧G1反應器，反應條件分別優(yōu)化為25℃，36 s和10℃，18 s。在康寧G1反應器中制備α-氯亞硝基衍生物（發(fā)生器II），由于玻璃模塊的視窗效果，可以很清晰地觀察到特征反應現(xiàn)象，隨著次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反應，反應液立即呈現(xiàn)為α-氯亞硝基衍生物所具有的特征性藍色（下圖）。

表6. G1反應器制備α-氯亞硝基衍生物

階段實驗結果討論

本實驗通過連續(xù)流工藝實現(xiàn)了原位制備或生產(chǎn)α-氯亞硝基衍生物。

應用康寧反應器可實現(xiàn)放大生產(chǎn)且反應速度提高，康寧反應器高效的傳熱、傳質特點可以實現(xiàn)原位規(guī)模化生產(chǎn)，同時原位使用的工藝，有效降低具有毒性和潛在爆炸風險的化合物對環(huán)境的不利影響。

連續(xù)流反應單元與在線分析的集成既可以實時監(jiān)控反應物變化又可以降低取樣操作風險

下一篇文章我們將為您繼續(xù)介紹這項綠色安全工藝后續(xù)及擴展研究！敬請期待！

Reference：

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336