背景介紹

為了盡量減少或防止藥品生產(chǎn)設備中產(chǎn)品與產(chǎn)品之間的交叉污染，生產(chǎn)方有義務根據(jù)藥品操作規(guī)程建立合規(guī)的清潔流程。根據(jù)ICH Q7《活性藥物成分良好制造規(guī)范指南》，這些清潔程序的有效性應定期通過使用分析測量技術(shù)進行證明。這意味著，在成功清洗后，必須通過一種具有代表性的及經(jīng)驗證的取樣和分析方法，對活性藥物成分（API）、添加劑、洗滌劑及其分解和反應產(chǎn)物的殘留物進行檢查。

清潔驗證可以使用物質(zhì)特異性技術(shù)（HPLC，GC等）以及非物質(zhì)特異性技術(shù)（總量參數(shù)TOC或TN）進行檢測，其他指標還包括電導率、pH值和表面張力。由于每一種上述所列可能的污染物通常都存在有機物，并可以通過總有機碳追蹤。因此，TOC已經(jīng)被FDA選擇并推薦為清潔驗證中的一種非物質(zhì)特異性篩選參數(shù)。

此外，在質(zhì)量控制中，TOC測定是注射用水（WFI）和AP（制藥用水凈化水）的一個強制性參數(shù)。根據(jù)Pharm. Eur. 2.2.44和USP <643>，TOC測定也被發(fā)現(xiàn)是一種良好的具有超低檢測限低于50ppb的藥典方法。

清潔驗證限值和驗收標準需要根據(jù)PDA第29號和第49號技術(shù)報告中列出的不同方法計算，例如，根據(jù)藥物活性劑量或毒性確定可接受的殘留水平（ARL）。

在清潔驗證過程中，遵循兩種方法（最終沖洗法和擦拭法），以證明生產(chǎn)設備的清潔度。最終沖洗或擦拭提取程序的特殊優(yōu)勢在于，可以更容易地建立兩種取樣方法，減少誤差影響，并且可以使用標準的TOC分析儀采用經(jīng)典的方法設置和質(zhì)量保證來檢查處理后的TOC樣品。

材料和方法

樣品和試劑

根據(jù)美國藥典或歐洲藥典的TOC測試指南制備和分析兩份客戶提供的沖洗樣品和兩份擦拭取樣的樣品。

樣品制備和測試

最終沖洗法，在清洗程序最終沖洗后再次清洗生產(chǎn)設備，以將任何潛在的有機表面污染轉(zhuǎn)移到該沖洗水中，使其用于TOC測量。

擦拭法（圖1a、1b），通過棉花或聚合物纖維擦拭棉簽，按規(guī)定步驟對先前定義的風險位置（如凹口、焊縫和障礙物）進行取樣。取樣前和取樣過程中，用超純水濕潤并沖洗擦拭材料。通常使用模板（通常約100 cm2）限制的取樣區(qū)域橫向逐層擦拭。然后，用超純水加滿至固定體積，例如40 ml，采用震蕩或超聲波洗脫/提取擦拭棉簽，隨后測量TOC含量。

圖1a-b： 擦拭取樣示例

另一個特殊的程序是使用無機纖維棉簽（如石英棉）擦拭設備表面進行取樣，此法針對*不溶于水的污染物的取樣。隨后采用高溫氧化直接燃燒法測定棉簽材料上的TOC量。但是，在此程序中，必須考慮各種因素，例如TOC空白值需始終較低、擦拭材料的可用性、取樣過程中纖維材料的損失，甚至擦拭過程中的表面磨損等情況。

最終沖洗法收集的為最后沖洗的純水樣品。擦拭法的樣品很容易在40毫升小瓶中用純水提取。

樣品小瓶可直接放在自動進樣器上，而不需要將樣品再轉(zhuǎn)移到其他小瓶中。作為NPOC樣品制備的一部分，自動酸化使樣品pH<2，載氣自動從酸化樣品中去除TIC。下面的儀器部分有更多的方法參數(shù)。形成的二氧化碳氣體通過載氣傳輸?shù)?/span>高聚焦NDIR檢測器中進行定量。

校正曲線

multi N/C pharma系列TOC分析儀采用NPOC法，通過100 mg/L C的蔗糖儲備溶液制備的校正溶液，繪制0.1到20 mg/L范圍的校正曲線。校正曲線如圖2所示。

multi N/C pharma系列所有的三個TOC分析儀型號，在整個校正范圍內(nèi)（從0.1到20 mg/L）線性都非常出色。

TOC分析的所有制藥TOC分析儀為multi N/C pharma UV、multi N/C pharma HT和multi N/C 3100 pharma。

結(jié)果

按照上文進行繪制校正曲線并設置分析序列依次測試4個樣品，不同的QC標準和超純水。分析結(jié)果在表2中。

表2：結(jié)果

圖2  擦拭提取樣品1TOC峰型圖

結(jié)論

結(jié)果表明，multi N/C pharma系列TOC分析儀為清潔驗證提供了非常優(yōu)異的分析性能。除了高樣品通量外，還可以測定極低含量的TOC樣品，高精度和高準確度。如樣品序列中出現(xiàn)高污染的情況，儀器不會有交叉污染和記憶效應。由于其可靠高效的氧化系統(tǒng)和高聚焦NDIR檢測器的特殊設計，multi N/C pharma系列允許在非常寬的線性范圍內(nèi)可靠的進行TOC測定。幫助您很好地應對清潔驗證和制藥行業(yè)TOC測試的各項挑戰(zhàn)。