在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員報告，身體的免疫細胞天然地抵抗病毒、細菌和其他入侵者，但它們也可以經重編程或“訓練”后對這種威脅作出更積極和有效的反應。他們鑒定出巨噬細胞（先天免疫系統中抵抗感染的免疫細胞）中的一個關鍵分子機制，它決定了這些細胞是否可以被訓練以及訓練的程度。他們的發現可能有助于為在未來開發增強免疫系統功能的針對性策略鋪平道路。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為“NF-κB dynamics determine the stimulus specificity of epigenomic reprogramming in macrophages”。

論文共同第一作者、加州大學洛杉磯分校大衛-格芬醫學院傳染病助理臨床教授Quen Cheng說，“就像士兵或運動員一樣，先天免疫細胞可以通過過去的經驗進行訓練，使其更好地對抗感染。然而，他指出，他們以前曾觀察到，一些經歷似乎比其他經歷更有利于免疫訓練。這一令人驚訝的發現促使我們更好地了解支配這一過程的規則。”

免疫訓練是否發生取決于細胞的DNA是如何被包裹的。例如，在人類細胞中，超過6英尺的DNA必須裝入細胞核，而細胞核非常小，肉眼無法看到。為了實現這一壯舉，DNA被緊緊地包裹在染色體中。

論文通訊作者、加州大學洛杉磯分校托馬斯-M-阿舍爾微生物學教授、定量與計算生物科學研究所所長Alexander Hoffmann說，只有DNA的選定區域是暴露和可訪問的，而且只有這些可訪問的區域中的基因能夠做出反應并對抗感染。

然而，通過向巨噬細胞引入外來刺激（例如，來自微生物或病原體的物質，就像疫苗中的那樣），先前緊密包裹的DNA區域可以被解開。Hoffmann說，這種解開暴露了新的基因，這些基因將使巨噬細胞能夠作出更積極的反應，實質上是訓練它對抗下一次感染。

這項新的研究顯示，巨噬細胞中一種名為NFκB的關鍵免疫信號分子的精確動力學決定了這種解開和基因暴露是否發生。此外，這些作者報道，NFκB本身的動態活性是由引入巨噬細胞的細胞外刺激的精確類型決定的。

Cheng說，“重要的是，我們的研究表明，先天免疫細胞可以被訓練成只在某些刺激而不是其他刺激下變得更具攻擊性。這種特異性對人類健康至關重要，因為適當的訓練對有效對抗感染很重要，但不適當的訓練可能導致過多的炎癥和自身免疫反應，這可能會造成重大損害。”


NFκB幫助免疫細胞識別傳入的威脅。當免疫細胞上的受體檢測到威脅性的外部刺激時，它們會激活細胞內的NFκB分子。NFκB的動力學---它在一段時間內的行為---形成了一種類似于摩爾斯電碼（Morse code）的語言，它通過這種語言向DNA傳達外部威脅的身份，并告訴它哪些基因要準備戰斗。

NFκB用來告訴DNA解開的這種電碼的具體“單詞”取決于NFκB在遇到刺激后8小時或更長時間內是振蕩的還是穩定的。振蕩的NFκB在巨噬細胞的細胞核中積聚，然后移動到細胞質中，然后循環地返回細胞核，很像一個擺動的鐘擺。非振蕩或穩定的NFκB會進入細胞核并在那里停留數小時。

利用先進的顯微鏡，這些作者跟蹤了源自健康小鼠骨髓的巨噬細胞中NFκB的活性，追蹤該分子的動力學在應對幾種不同的刺激時如何變化。他們發現，只有當刺激誘發非振蕩的NFκB活性時，NFκB才能成功地訓練巨噬細胞---解開DNA并暴露出新的抗感染基因。

Cheng說，“長期以來，我們憑直覺知道NFκB是否振蕩一定很重要，但就是無法弄清楚如何振蕩。這些結果對于理解免疫細胞的語言是一個真正的突破，知道這種語言將幫助我們‘破解’這一系統以便改善免疫功能。”

Hoffmann說，這些作者還能夠用一種數學模型模擬這個訓練過程，他們收集到的預測性理解可能允許未來對免疫訓練進行精確的針對性改造。對免疫調節系統進行數學建模是他的實驗室的一個關鍵目標，以便在精準醫療中進行預測性模擬。

Hoffmann和Cheng預計這項研究將激發廣泛的額外研究，包括調查由訓練不當的免疫細胞引起的人類疾病，優化免疫訓練以對抗感染的策略，以及補充現有疫苗接種的方法。

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來源：生物谷

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