凍干工藝是將液體產(chǎn)品在容器內(nèi)進行冷凍，然后在低壓環(huán)境下，通過升華形式進行干燥。而凍干制劑生產(chǎn)過程中可能會遇到的一個問題，就是作為容器包材的玻璃西林瓶偶爾出現(xiàn)破裂或破損，雖然這種現(xiàn)象相對罕見，但一旦發(fā)生，就可能是一個嚴重的問題，因為它會導致產(chǎn)品損失、甚至帶來溢出產(chǎn)品和破碎玻璃渣對設備內(nèi)部造成的污染。

由于整個凍干過程會處于一定溫差范圍內(nèi)進行，因此一些觀點認為，這種破損現(xiàn)象與包材熱應力有關(guān)，可以通過改變西林瓶的熱性能來減少發(fā)生概率。 

但事實是這樣嗎？本文將告訴你答案。

西林瓶破損原因及種類分析

在本篇引用文章中，作者通過分析西林瓶破裂形式來尋求答案，盡管文章研究的主體針對管制瓶，但破損現(xiàn)象在模制瓶和管制瓶上都可能發(fā)生。當然精確判斷西林瓶破損的原因是復雜的，因為在凍干過程中可能會出現(xiàn)幾種明顯不同類型的破損。這些破損類型有不同的原因，需要采取不同的糾正措施。

此文將重點介紹更常見的管制西林瓶的破損類型，即在大多數(shù)情況下，斷裂模式如下圖1所示。這種模式的特點是在玻璃瓶外表面下側(cè)壁區(qū)域出現(xiàn)垂直斷裂，有時在原點上方和/或下方出現(xiàn)分叉。

 
                   圖1：凍干過程中的典型瓶裂現(xiàn)象

    當力作用在玻璃物體上時，玻璃會發(fā)生彈性變形（應變），從而產(chǎn)生壓縮應力和拉伸應力。這些應力在玻璃中的*分布取決于瓶型設計因素、玻璃厚度分布以及施加在物體上的力的類型。玻璃只有在拉伸應力的影響下才會破損，裂紋會沿著垂直于拉伸應力分布的方向擴展。因此，裂紋樣式對應于破損時作用在玻璃物體上的力的類型是僅有的，從而有助于識別導致破裂事件的力。

    破裂西林瓶的不同裂紋樣式示例如下圖2和下圖3所示。圖2中的西林瓶被一個內(nèi)部壓力打破，這個壓力是通過將西林瓶裝滿水，并使裝滿的瓶子承受液壓而產(chǎn)生的。


                       圖2：由于內(nèi)部壓力而造成的瓶裂

壓力初很低，一直升高，直到小瓶破裂。斷裂樣式由垂直裂紋組成，該裂紋在斷裂發(fā)生的精確位置上下出現(xiàn)分支。上圖2-a)中的西林瓶顯示出廣泛的破裂，這是典型的相對高壓。上圖2-b)中的小瓶在低得多的壓力下破損，顯示出一個相對簡單的樣式，僅由一條直直的垂直裂縫構(gòu)成，在下端為環(huán)狀裂縫。
    下圖3中的西林瓶被熱沖擊力打破，熱沖擊力是通過西林瓶在烘箱中加熱，然后浸入冷水浴中產(chǎn)生的。斷裂樣式包括許多彎曲裂紋貫穿側(cè)壁和瓶底區(qū)域。下圖3-a)中的西林瓶在側(cè)壁上顯示出廣泛的裂紋，表明在破損時存在相對較高的溫差。下圖3-b)中的西林瓶在較低的溫差下破損，并且顯示出一個相對簡單的樣式，該樣式僅由瓶子底部周圍的單個環(huán)向裂紋構(gòu)成。

                              圖3：由于熱沖擊而導致的瓶裂
    根據(jù)一些文獻中總結(jié)的斷裂判斷方法，如上圖2和上圖3中的示例所示，可以得出一個假設判斷，即上圖1中所示的斷裂樣式是由于施加在西林瓶內(nèi)表面的力導致瓶子向外膨脹而破裂的*特征。同時，對在正常商業(yè)操作條件下生產(chǎn)的一種管制瓶進行了計算機應力分析。
    分析中使用的玻璃瓶的輪廓和玻璃厚度分布如下圖4所示，并模擬了水凍結(jié)成冰時的膨脹水平力。下圖5中顯示的分析結(jié)果表明，向外膨脹力在玻璃內(nèi)外表面產(chǎn)生的拉伸應力幾乎相等，同時伴隨厚度遠小于圓柱體直徑的薄壁圓柱體的膨脹。斷裂起源將發(fā)生在外表面的該區(qū)域，因為與內(nèi)表面相比，該表面具有足夠嚴重缺陷的可能性更大。



凍干過程中溫度梯度是否會影響西林瓶破損？

破損是否也可能是由于溫度梯度產(chǎn)生的應力引起的呢？畢竟凍干過程中存在假定的溫度梯度現(xiàn)象。

如果溫度梯度引起的斷裂應力被認為與凍干過程中玻璃瓶的破損有關(guān)，則斷裂樣式將包括側(cè)壁和底部區(qū)域的彎曲裂紋，其起源很可能位于底部或跟部區(qū)域的玻璃外表面，如圖3所示。這與圖1所示的商業(yè)生產(chǎn)期間破裂的西林瓶觀察到的破裂樣式形成直接對比。

另外事實上，在正常的凍干過程中，裝滿藥品的小瓶放在凍干機腔體內(nèi)的板層上。冷量通過板層內(nèi)的導熱流體傳導板層金屬面，再緩慢冷卻西林瓶的支承面區(qū)域，同時伴隨輻射、對流冷卻西林瓶周圍的環(huán)境。

    由于裝滿產(chǎn)品的西林瓶瓶從室溫到大約-40°C的總冷卻時間通常需要較長時間才能完成，因此假設玻璃瓶內(nèi)外表面之間可能產(chǎn)生的任何瞬時溫度梯度都相對非常小。為了驗證這一假設，使用理論公式來估計產(chǎn)生許多商業(yè)破損事件中觀察到的應力大小所需的溫度梯度。為了達到27.6 MPa的總斷裂應力，玻璃瓶內(nèi)外表面之間需要125°C的溫差。對于69.0 MPa的斷裂應力，需要314°C的溫差。而在正常的商業(yè)凍干過程中，西林瓶冷卻的方式相對柔和，玻璃中不太可能產(chǎn)生如此高的溫度梯度。
 
凍干過程中西林瓶破損原因總結(jié)

     為證明上述論斷，作者進行了如下幾種實驗，觀察不同情況下的裂痕樣式，進行進一步對比分析：

Freezer test 冷凍設備試驗（僅外向力）
Liquid Nitrogen Immersion 液氮浸泡（加上顯著的熱梯度）
GDFOvento Cold Bath Thermal Shock Test 烘箱至冷浴熱沖擊試驗（僅熱梯度）

    終得出結(jié)論：文章討論的常見破損斷裂類型是由于冷凍藥品在預凍過程中產(chǎn)生的向外膨脹力導致的，而不是由于溫度梯度。因此，玻璃瓶熱性能的變化（玻璃瓶的設計變化或使用具有較低熱膨脹系數(shù)的玻璃）不太可能對典型凍干過程中可能經(jīng)歷的破損頻率產(chǎn)生顯著差異。解決破損斷裂問題的佳方法是進行詳細的斷裂分析。這種分析將清楚地區(qū)分破裂的原因，要么是由于西林瓶在生產(chǎn)、運輸或灌裝過程中的問題導致的玻璃強度降低，要么是由于產(chǎn)品在凍預過程中膨脹導致的作用力過大所導致的。


如何減少凍干過程中的西林瓶破損？

那么，如何減少產(chǎn)品在預凍過程中由于膨脹而產(chǎn)生的應力，從而減少凍干過程中西林瓶的破損呢? 讓我們一起先來了解一下預凍過程中的成核理論。

    傳統(tǒng)凍干的預凍過程中，晶核的形成都是隨機的，如下：


                                         圖6：隨機成核

成核溫度不同，產(chǎn)生的冰晶形態(tài)和大小各不相同，晶核生長的方向也是雜亂無章，導致產(chǎn)品在凍結(jié)過程中膨脹產(chǎn)生的應力比較大，從而導致西林瓶破損現(xiàn)象，尤其是瓶子比較大，裝樣量比較多時，破損現(xiàn)象更明顯。

經(jīng)Controlyo技術(shù)控制成核后，所有樣品在同一時間、同一溫度瞬間成核，晶體生長方向也比較規(guī)則，終可以顯著減少預凍時的應力，減少西林瓶破損現(xiàn)象。


                        圖7：Controlyo控制成核

經(jīng)典案例分享
用于治療癌癥的小分子藥物 
配方：2.5 wt% API 2 wt% NaCl (pH 7.7-7.9)
100ml西林瓶，22ml 的灌裝量
每批85個樣品


                                    圖8：隨機成核與控制成核對比

從上圖可以看出：用Controlyo技術(shù)在預凍過程中控制成核后，凍干后的產(chǎn)品顯著降低了西林瓶破損率。

Controlyo技術(shù)不僅可以顯著減少破瓶率，還具有以下優(yōu)勢：

樣品更均一
適用于高劑量樣品或灌裝體積較大的樣品
保證同一批樣品及不同批次樣品的均一性
提高藥效
縮短干燥時間（30%左右）
改善產(chǎn)品外觀
減少破瓶率
提高產(chǎn)量
減少產(chǎn)品復水時間

[文章摘譯]：David R. Machak and Gary L. Smay，Failure of Glass Tubing Vials during Lyophilization，PDA J Pharm Sci and Tech 2019, 73 30-38
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