內皮細胞對不同壁切應力的表觀遺傳反應

來源：上海泉眾機電科技有限公司 2021年11月22日 17:08

內皮細胞（ECs）通過各種機械受體和機械傳感器對血流流動作出反應，從 ECs 頂膜上的糖萼（GCX）開始到細胞內整合素和細胞骨架元件。正常的生理流被認為是層流，這與 ECs 的生理表型和流動模式的擾動有關，例如湍流、渦流、極低的壁面剪切應力（WSS），通常都會導致血管病變，例如動脈粥樣硬化和腦動脈瘤的生長和破裂。

MicroRNAs（miRNAs）是非編碼的小型 RNA。miRNAs 被證明參與了幾乎所有的生理和病理過程，特別是它們被證明與動脈粥樣硬化和動脈瘤病理有關。已知幾種 miRNAs 對流動敏感（稱為mechano-miRNAs）并介導 ECs 對流動模式和壓力的反應，因此它們參與了血管疾病的病理過程，特別是動脈粥樣硬化血流紊亂，已知低 WSS 和高振蕩剪切指數會誘導和傳播這種病理過程。

雖然 WSS 的紊亂過程及其對 ECs 反應和 miRNA 表達的影響在動脈粥樣硬化中得到了很好的研究，但是對于 WSS 和 ECs 病理導致腦動脈瘤的形成、生長或破裂之間的關系仍然沒有很好的理解。因此全面了解 ECs 對 WSS 的反應并將它們與腦動脈瘤中已知的病理機制聯系起來將有助于解決關于腦動脈瘤生長和破裂的爭論。

基于此，來自日本仙臺東北大學醫學研究生院神經外科系、生物醫學流動動力學實驗室等領域的專家學者進行了深入研究，該研究使用 miRNAs 和基因表達作為分析手段，旨在評估不同層流剪切應力（SS）大小，無論是高還是低，與生理 SS 相比，對內皮細胞反應的影響。

首先將培養皿中的匯合 ECs 暴露于不同量級的剪切應力 SS 下 24 小時，在暴露于正常（2 Pa）、高（10 Pa）或低（0.4 Pa）WSS 后，ECs 通過上調或下調不同的 miRNAs 組做出不同的反應。微陣列分析暴露在不同 WSS 大小的層流應力下的 ECs 誘導的 miRNA 差異表達。（圖 1）

圖 1

分析的 358 個 miRNAs 的熱圖顯示出高 WSS 組和正常 WSS 組相對于低 WSS 組的聚類。

在最初測試的 358 個 miRNAs 中，有8個是顯著的：4個在低 WSS 條件下上調，4個在高 WSS 條件下上調。

在下一步中，研究人員使用第一步中發現的 8 種重要 miRNAs 中的每一種的引物，通過實時 PCR（qPCR）分析確認了微陣列的結果，比較了 LWSS 組（0.4 Pa）和 HWSS 組（10 Pa），因為它們顯示出對 miRNA 表達的強烈區分。

總的來說，qPCR 證實了該實驗中存在五個重要的 miRNAs。3個 miRNAs 在 LWSS 條件下上調，2個在 HWSS 條件下上調。（圖 2 # *）

圖 2

對微陣列發現的八種重要 miRNAs 的基于 qPCR 的驗證。

4種 miRNAs 在 LWSS 條件下上調，2種在 HWSS 條件下上調且具有顯著性。

為了分析不同流動條件下 ECs 的表型，以更好地了解這些miRNAs 在各自流動應力組中的可能作用。再下一步，研究人員選擇 KLF2、KLF4、VCAM1、ICAM-1、E-Selectin（SELE）和 NOS3 進行基因表達分析，因為它們與內皮細胞對流動的反應有關，以評估增加 WSS 對內皮細胞損傷和反應的影響。

在實驗設置下；KLF2 和 KLF4 在 LWSS 條件下顯著下調，而在 HWSS 下，與任意選擇的 2 Pa 的對照 WSS 相比，KLF2 和 KLF4 上調，表明 ECs 對 HWSS 具有有利的抗炎、動脈粥樣硬化保護反應。另一方面，VCAM1、ICAM-1 和 E-selectin 在 0.4 Pa 的低 WSS 組和 2 Pa 組之間沒有顯著變化。然而，它們在高 WSS 下上調。NOS3 是內皮型一氧化氮有效性的調節因子，其表達水平與WSS的大小直接相關。

最后，實驗分析了 miRNA-mRNA 功能相互作用網絡以及受每個 miRNA 簇*調控的通路。結果表明在 LWSS 條件下上調的 miRNAs 對細胞凋亡有顯著影響。對與 HWSS 上調的 miRNAs 相互作用的一組基因的分析表明，最富集的途徑是 RAS 途徑，以及其他發育和增殖途徑。

總之，該研究團隊提出了一個有趣的理論橋梁，對腦動脈瘤病理生理機制的認識空白，并提出了新的、未報道的血流響應性ECs；實驗數據還暗示了 ECs 感知不同流態的不同機制，這非常值得研究。最后，雖然有一些與腦動脈瘤的生長和破裂有關的病理機制，它們跨越了動脈瘤壁的所有層，但將這些機制與動脈瘤內部的實際血流動力學和體外觀察相聯系，對于全面了解腦動脈瘤的病理生理學是至關重要的。

參考文獻：Rashad S, Han X, Saqr K, Tupin S, Ohta M, Niizuma K, Tominaga T. Epigenetic response of endothelial cells to different wall shear stress magnitudes: A report of new mechano-miRNAs. J Cell Physiol. 2020 Nov;235(11):7827-7839. doi: 10.1002/jcp.29436. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31912899.

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