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揭密清潔驗證中的最大殘留限值(MCL)計算

來源:威立雅Sievers分析儀   2022年05月05日 16:12  
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藥品生產中清洗過程的主要目的之一,是去除產品或洗滌劑殘留,以防止潛在污染轉移到生產的下一產品中。確保不會出現這種情況的一個必要程序,是建立經科學證明的合格標準限值。本文專為使用TOC建立合格標準進行逐步講解


合格標準的Sievers®推導

合格標準的Sievers推導是一個多步計算,并將碳和API貢獻系數應用到最終的合格標準結果上。每一步驟的說明如下:

1

每日容許攝入量

每日容許攝入量(ADI)被認為是安全水平,通常與毒性水平一起用于合格標準計算,以減少各批次之間的殘留風險。根據生產的產品,通過應用安全系數,從未觀察到作用劑量NOEL(Non-observed Effect Level)值計算至ADI 值。


2

后續產品中的最大殘留限值

(MCL, MaximumCarryover Limit)

可計算MCL以顯示后續產品B中產品A濃度的絕對量。此計算中的大多數系數可在法規檔案、產品標簽和公司規定的驗證文件(如主計劃、協議、認證或步驟)中非常容易找到。以下修正的公式(原來由Foreman和Mullen開發)給出允許的最大殘留濃度。

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其中:

MCL = 最大殘留限值(mg)

ADI = 每日允許攝入量(mg)

B batch = 后續產品B的批量(mg)

B max dose = 產品B的最大劑量(mg)


3

單位表面積的絕對限值

計算MCL之后,下一步是確定共用生產設備的表面積上可能污染含量的殘留限值。

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其中:

MCL = 最大殘留限值(mg)

SSA = 用于生產產品A和B的設備的共用表面積(cm2


有時無法確定MCL計算中的某些系數。例如,在開發階段,確定產品A和B的劑量規定可能太早。因此建議使用體積計算以確定正常運行時設備的處理容量。

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其中:

MCL = 最大殘留限值(mg)

ADI = 每日允許攝入量(mg)

矩形設備的容積=長 x 寬 x 深(cm3

圓柱形設備的容積=圓形面積 x 深(cm3

圓錐形設備(如V型混合器)的容積=圓形面積 x深/3(cm3

SSA = 用于生產產品A和B的設備的共用表面積(cm2


務必認識到此系數的推導,是假設所有產品殘留體積均勻分布在設備的共用表面積。推導的下一步提供一種解決方案,通過驗證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值。


4

每個樣品分析響應的絕對限值

當為通過直接(擦拭)和間接(漂洗)樣品的分析響應計算清潔驗證樣品中的絕對限值時,有兩種選擇。

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其中:

SSA的限值 = 根據設備的共用表面積計算的MAC限值(mg/cm2

SA = 如果使用棉簽,所擦拭的面積(cm2

V = 用于脫附棉簽的體積,(從棉簽頂部提取化合物)或漂洗的樣品體積(mL)


5

API和碳貢獻回收系數(專用于TOC分析)

API和碳貢獻回收系數可使用化合物的分子量進行計算。碳百分比(%C)從化合物的經驗公式推導。

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其中:

產品API% = 產品中API的濃度

mg C = 分子式中的碳的量乘以12

MW = 化合物的分子量

每個樣品的限值 = 樣品中的濃度(mg/L,ppm)


考慮到TOC是專用于測定溶液中碳濃度的分析方法,此步驟對于確定使用TOC清潔驗證的合格標準至關重要。


使用TOC合格標準進行產品分組

在評測多個產品以及被認為是“惡劣組份”的潛在化合物的合格標準之后,產品分組表和TOC一起使用,以確定適當的合適水平。在合格標準計算時,更改產品、批次、API和碳貢獻,很容易實現。在計算出以不同的順序分批的各產品組的結果后,應通過科學判斷選擇合格標準。


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表1顯示在批次產品B之后的產品D,導致惡劣的情況。因此,提倡基于惡劣的情況,選擇的合格限值。


進一步說明

科學地說,MCL定義為在最后批次產品“B”中產品“A”的總濃度。這只是假定產品“A”的所有殘留將在產品“B”的認定批次均勻混合。最重要的是,產品知識、工藝、清洗劑、清洗過程和分析方法,為建立最好地顯示清洗過程能力的標準,提供有力的支持,并確保后續的產品不會受到污染。使用包含碳百分比系數的Sievers推導,使得MCL公式可用于計算可量化的TOC限值;沒有碳百分比系數時,MCL得到的是可量化的化合物濃度,而不是TOC濃度。


參考資料:

1. FDA:accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name



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