內(nèi)皮細胞（ECs）是血管功能的關(guān)鍵決定因素，在調(diào)節(jié)血管張力和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)皮功能不僅受多種化學(xué)介質(zhì)（如激素、細胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)）的調(diào)節(jié)，還受機械力（包括流體剪切應(yīng)力）的支配。機械轉(zhuǎn)導(dǎo)在動脈中尤為重要，它使 ECs 能夠控制短期血管張力和長期血管重塑，從而根據(jù)組織要求調(diào)節(jié)血管直徑。目前，內(nèi)皮依賴性血管舒張涉及三個主要機制：內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）產(chǎn)生一氧化氮（NO）、環(huán)氧合酶合成前列腺素和/或打開鈣敏感鉀通道。
在體內(nèi)，血流表現(xiàn)出不同的形式，分為兩大類：層流和湍流（振蕩）流。這些不同的流動模式由一系列不同的機械傳感器感知，這些傳感器將各種物理信號轉(zhuǎn)換為生化信號，將它們與下游信號通路耦合。先前的研究表明，剪切應(yīng)力會激活位于細胞膜中的各種機械傳感器，引發(fā)多種信號通路，從而改變基因表達和內(nèi)皮功能。這些被提出的機械傳感器是 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）和 G 蛋白、酪氨酸激酶受體、離子通道、整合素和糖萼。然而，GPCRs 和 G 蛋白被認為是主要的機械傳感器，在剪切應(yīng)力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。
基于此，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院手足外科、附屬山東省婦幼保健院產(chǎn)科、吉林大學(xué)第一醫(yī)院手足外科的研究團隊曾做過一份綜述，旨在闡述血流剪切應(yīng)力通過 ECs 中提出的機械敏感性的 GPCRs 促進血管舒張的機制。
GPCRs 的結(jié)構(gòu)特征
GPCRs 具有共同的結(jié)構(gòu)，包括具有細胞內(nèi) C 端、細胞外 N 端和由 3 個細胞內(nèi)環(huán)（ICL1-ICL3）和 3 個細胞外環(huán)（ECL1-ECL3）連接的 7 個跨膜螺旋（TM1-TM7）的單面多肽。
ECs 不斷受到血流動力學(xué)力的影響，包括剪切應(yīng)力、軸向應(yīng)力（施加于血管壁的垂直力）和周向應(yīng)力（血管壁的周向拉伸）。ECs 對由血流產(chǎn)生的平行于血管壁的摩擦力產(chǎn)生的剪切應(yīng)力敏感。事實上，已經(jīng)確定來自 EC 和血流之間的相互影響的信號是血管穩(wěn)態(tài)的重要決定因素。細胞膜又稱質(zhì)膜（plasmalemma），由位于磷脂中包含膽固醇的磷脂雙分子層組成，在各種環(huán)境中維持細胞膜的流動性，并含有膜蛋白。EC 質(zhì)膜對剪切應(yīng)力的直接反應(yīng)是迅速降低脂質(zhì)相序和膽固醇含量并增加流動性，這可能與剪切應(yīng)力傳感和反應(yīng)機制有關(guān)。膜物理特性的這些變化對應(yīng)于機械轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活每種力所*的膜受體。磷脂雙分子層的這些變化可以使完整的膜蛋白如 GPCRs 形成活性構(gòu)象。
有研究檢測流體剪切應(yīng)力引起的 GPCRs 構(gòu)象動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)在生理剪切應(yīng)力值（≈15 dynes/cm2）下，所有發(fā)生構(gòu)象變化的 GPCRs 的變化程度均達到飽和，并證明剪切應(yīng)力介導(dǎo)的 GPCR 配體非依賴性構(gòu)象改變是由 EC 中質(zhì)膜張力和膜流動性增強引起的。值得注意的是，ECs 的自分泌激活途徑并不參與剪切應(yīng)力介導(dǎo)的 GPCRs（緩激肽 B2受體，B2R）中構(gòu)象變化。
GPCRs 可以與細胞骨架相互作用，有效地感知和傳遞張力。細胞的機械行為是由不同的細胞骨架絲和細胞外粘附之間的相互作用決定的。此外，剪切應(yīng)力會引起機械敏感性 GPCRs 的顯著構(gòu)象改變，這可能導(dǎo)致 helix 8 的延長和隨后的G 蛋白激活，從而誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。G 蛋白在流動剪切應(yīng)力開始后的一秒內(nèi)被激活。有研究證明剪切應(yīng)力（0-30 dynes/cm2）可以以劑量依賴的方式激活 G 蛋白，并且磷脂雙分子層介導(dǎo)剪切應(yīng)力在蛋白受體缺失的情況下激活膜結(jié)合 G 蛋白的能力。這種反應(yīng)受磷脂雙分子層的物理特性調(diào)節(jié)。GPCR 介導(dǎo)的剪切應(yīng)力促進血管舒張的機制GPR68 也稱為卵巢癌 G 蛋白偶聯(lián)受體1（OGR1）。剪切應(yīng)力和低 pH 值都可以激活 GPR68。GPR68 在 pH 6.8 時*激活，但在 pH 7.8 時無活性。在受體水平上，GPR68 通過連接物理和化學(xué)刺激，可以激發(fā)細胞動態(tài)響應(yīng)其微環(huán)境中的機械力和 pH 變化。此外，研究表明 GPR68 的剪切應(yīng)力感應(yīng)效應(yīng)是小直徑動脈的。S1PR 1是 GPCRs 的 S1P 家族的原型。S1PR 1 負責(zé)血管舒張，而 S1PR 2 和 S1PR 3 已被證明在 S1Ps 介導(dǎo)的血管收縮中起關(guān)鍵作用。血流剪切應(yīng)力和循環(huán) S1Ps 都可以激活內(nèi)皮細胞 S1PR 1 以在發(fā)育過程中穩(wěn)定血管和擴張血管。此外，S1PR 1 可以充當(dāng)機械傳感器。體外實驗表明，層流剪切應(yīng)力可以抑制 S1P 降解并刺激 EC 中的 S1P 釋放，從而導(dǎo)致血管舒張。此外，S1PR 1 可以以配體無關(guān)的方式被激活，以響應(yīng)層流剪切應(yīng)力。因此，S1PR 1 是 ECs 中生物力學(xué)信號的關(guān)鍵信號成分。組胺 H1受體（H1R）是一種 GPCR，參與由各種過敏原引起的 I 型超敏性過敏反應(yīng)。H1R 在全身各組織中均有表達，在 ECs 中高度表達，其表達水平高于平滑肌細胞。在生理水平上，H1R 被確定為 ECs 中流體剪切應(yīng)力的傳感器，導(dǎo)致流動引起的血管舒張。介導(dǎo)血管舒張的 H1Rs 分布于整個阻力血管（小動脈）。H1R 作為一種內(nèi)皮機械傳感器，負責(zé)血管的自動調(diào)節(jié)，類似于 GPR68 。緩激肽是一種有效的血管擴張劑，可能與組胺一起在炎癥和腫脹中發(fā)揮作用，可放松小動脈平滑肌，導(dǎo)致血管舒張和血流量增加。緩激肽主要通過兩種受體亞型起作用：緩激肽 B1 受體（B1Rs）和緩激肽 B2受體（B2Rs）。B2Rs 在血管內(nèi)皮細胞中含量豐富，并存在于平滑肌小動脈中。B2Rs 被認為是內(nèi)皮細胞的機械傳感器，介導(dǎo)血管的生理和病理功能。流體剪切應(yīng)力可以通過 GPCRs 的構(gòu)象動力學(xué)激活 ECs 上的 B2Rs 。這反過來又刺激 Gα q/11敏感性 PLC 以促進磷酸肌醇水解并增加細胞內(nèi) Ca2+ 濃度，最終通過 Ca2+ 介導(dǎo)機制導(dǎo)致 eNOS 和 NO 的產(chǎn)生。總之，目前越來越多的證據(jù)表明，GPCRs 是主要的機械傳感器，在剪切應(yīng)力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管生理功能和血管張力的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。在 GPCR 家族中，已提出 GPR68、H1R、S1PR 1和 B2R 是調(diào)節(jié)血管舒張的流體剪切應(yīng)力的內(nèi)皮傳感器。參考文獻：Hu Y, Chen M, Wang M, Li X. Flow-mediated vasodilation through mechanosensitive G protein-coupled receptors in endothelial cells. Trends Cardiovasc Med. 2022 Feb;32(2):61-70. doi: 10.1016/j.tcm.2020.12.010. Epub 2021 Jan 3. PMID: 33406458.
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