多潛能干細(xì)胞具有無限增殖的特性和分化成生物體所有功能細(xì)胞類型的能力，使其在細(xì)胞治療、藥物篩選和疾病模型等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，尤其在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。如何使高度分化的成體細(xì)胞重獲類似胚胎發(fā)育早期的多潛能狀態(tài)，一直是干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。

2022年4月13日，北京大學(xué)鄧宏魁教授及其團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊Nature上發(fā)表題為“Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”研究論文。在國際上報(bào)道了使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞這一突破性研究成果，運(yùn)用化學(xué)小分子重編程細(xì)胞命運(yùn)（化學(xué)重編程），是繼“細(xì)胞核移植”和“轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)”之后的新一代的，由我國自主研發(fā)的人多潛能干細(xì)胞制備技術(shù)，為我國干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展解決了底層技術(shù)上的卡脖子問題。

文章截圖

本次研究的最大的突破是在人成體細(xì)胞中通過化學(xué)小分子轉(zhuǎn)化成了多能干細(xì)胞，開創(chuàng)了一種全新的體細(xì)胞重編程體系。

研究團(tuán)隊(duì)篩選和組合了大量的小分子化合物，最后發(fā)現(xiàn)人成體細(xì)胞在特定化合物的誘導(dǎo)下，發(fā)生了類似去分化的現(xiàn)象，獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。也就表明，通過一系列化學(xué)刺激，研究團(tuán)隊(duì)成功誘導(dǎo)出了人CiPS細(xì)胞。

為了摸清人體細(xì)胞化學(xué)重編程的軌跡，研究團(tuán)隊(duì)開展了精確到單細(xì)胞層面的分析，并確定重編程過程中的三個(gè)連續(xù)關(guān)鍵階段：第一階段：激活去分化與再生相關(guān)基因。此階段中，體細(xì)胞關(guān)聯(lián)程序被下調(diào)，而多種參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖的基因被明顯上調(diào)，且激活了這些特定基因的轉(zhuǎn)錄過程，細(xì)胞表觀遺傳修飾呈現(xiàn)與去分化、再生基因激活相關(guān)的整體低甲基化狀態(tài)。第二階段：XEN（原始內(nèi)胚層）程序激活。該階段內(nèi)高度表達(dá)與原始內(nèi)胚層（XEN）相關(guān)的基因與轉(zhuǎn)錄因子，并在末期由XEN樣狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芗?xì)胞狀態(tài)。第三階段：建立細(xì)胞多能網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞高度表達(dá)多能干細(xì)胞的標(biāo)志物，此類干細(xì)胞在適宜條件誘導(dǎo)下，具有無限增殖的能力。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)每一個(gè)階段的發(fā)育的終點(diǎn)與核心調(diào)控途徑，篩選得到不同的化合物組合來對(duì)細(xì)胞的重編程進(jìn)行精細(xì)的調(diào)控。

研究中，研究人員確定了JNK信號(hào)通路是化學(xué)重編程過程中的主要障礙，抑制JNK信號(hào)通路對(duì)通過抑制炎癥信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞可塑性和再生相關(guān)程序的必要性。在三個(gè)階段中，核心的調(diào)控通路為JNK通路，JNK信號(hào)通路在神經(jīng)元變性和穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，是再生醫(yī)學(xué)研究的潛在靶點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵化學(xué)小分子：CHIR-99021、616452及TTNPB顯著影響了再生基因LIN28A激活，抑制體細(xì)胞程序下調(diào)，而JNK-IN-8可恢復(fù)細(xì)胞可塑性特征。這些調(diào)控內(nèi)源性細(xì)胞途徑和表觀遺傳靶點(diǎn)的小分子，通過化學(xué)協(xié)同作用，成功將人類體細(xì)胞從緊密鎖定的分化狀態(tài)中釋放出來。

圖片來源于文章

在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，純化學(xué)誘導(dǎo)的方法，無疑使iPSC應(yīng)用前景更為廣闊，既能突破日本的技術(shù)鎖，又能推進(jìn)成體細(xì)胞誘導(dǎo)分化為多能干細(xì)胞的底層技術(shù)發(fā)展，大大提高我國在干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際競(jìng)爭(zhēng)力，同時(shí)為細(xì)胞治療領(lǐng)域提供更為廣闊的思路。

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