剪切力、拉伸力和壓縮力是無處不在的對細胞產生生理反應的機械力。剪切力對應于施加平行于細胞表面的力，施加在細胞上的垂直的力并指向遠離細胞表面的是拉伸力，垂直并指向細胞表面的是壓縮力（圖1 A）。機械力由機械傳感器感知，機械傳感器激活信號通路中的生化效應器，這個過程稱為機械轉導。其中，壓縮力誘導的信號通路和細胞反應是迄今為止最不為人知的機制。為了在體外模擬壓縮力對哺乳動物細胞在2D或3D環境中的應用，有不同的方法可用，這些方法在細胞和腫瘤生物學領域的應用正在擴大（圖1 B-D）。下圖回顧了機械負荷對細胞的影響（圖1 B），由于親水透明質酸在細胞外基質中的積累而引起的滲透和間質流體壓力的變化（圖1 C），以及在受限環境（如剛性基質）中的生長壓力（圖1 D、E），所有這些情況都模擬了體內環境。

圖1 用于模擬 2D 和 3D 細胞培養物中體外壓縮力產生的實驗設計。

對壓縮力的感知發生在細胞的不同位置（圖2 A）。機械轉導發生在質膜或肌動蛋白皮層中。細胞核變形同時或以順序方式誘導生化通路，細胞質中的分子或細胞器擁擠參與對壓縮力的感知。接下來，壓縮力誘導不同的細胞輸出，從細胞增殖到細胞死亡（圖2 A-C）。直接施加壓縮力可促進或減少細胞增殖、存活和分化，促進細胞骨架重塑、細胞運動和細胞遷移，控制細胞新陳代謝。所有這些細胞過程都參與了組織穩態。壓縮力也通過自分泌或旁分泌信號起間接作用（圖2 B、C）。

圖2 人體細胞中壓縮力機械轉導的一般概述。

因此，物理壓縮力控制著各種生物過程，但也與人類的病理有關。在某些情況下，過大的壓縮力會導致病理變化。這是椎間盤退行性變的病例。在實體腫瘤發展過程中，腫瘤生長導致壓縮力的產生，這種現象反過來改變了腫瘤和微環境細胞的行為。目前尚不清楚正常細胞、腫瘤細胞和腫瘤微環境細胞對壓縮力的反應是否不同。

基于此，法國圖盧茲第三大學、里昂高等師范學院生物科學系的研究員Céline Schmitter、Micka?l Di-Luoffo及Julie Guillermet-Guibert 在新的一篇研究綜述中綜合了細胞信號通路的壓縮力在哺乳動物細胞中誘導細胞表型的途徑，討論了壓縮了在健康和疾病中的重要性，還關注了癌癥。具體內容發表在 Life Science Alliance 期刊題為“Transducing compressive forces into cellular outputs in cancer and beyond”。

組織穩態中由壓縮調節的細胞輸出

細胞環境決定了壓縮是促進還是抑制細胞增殖。靜態（即在規定的時間內施加一次）或循環（即以循環方式中施加）壓縮力（在 10 kPa 范圍內）以直接方式增加某些間充質細胞的增殖。增殖信號依賴于 RHOA 和 ROCK 信號，以及 BMP 信號和 SRC 誘導的 MAPK/ERK 通路。在對壓縮力的反應中，由于單個信號節點的抑制不足以wan全阻斷壓縮誘導的增殖，因此幾個通路之間發生會相互作用。在大多數上皮細胞中，細胞增殖是由增加的機械張力觸發的并被壓縮力所抑制。壓縮力誘導的細胞增殖阻斷依賴于GSK-3β（糖原合酶激酶3β）和β-連環蛋白轉錄激活因子信號通路。

在骨重塑過程中，壓縮力促進細胞分化。在轉化生長因子 β3 存在下，長時間的動態壓縮促進人滑膜來源的間充質干細胞的軟骨分化。同樣，長期的機械負荷增強了膠原微組織中人骨髓間充質干細胞的成骨分化。壓縮促進間充質細胞的分化及其膠原基質的產生，這是一個參與骨愈合和重塑的過程。從機制上講，不同的信號通路，例如PI3K / AKT的激活或MAPK / ERK信號的抑制，促進了骨髓間充質干細胞中壓縮誘導的成骨分化。壓縮力還通過參與骨再生的細胞類型之間的旁分泌調節觸發細胞分化。循環壓縮力，模擬骨愈合中的壓縮作用，增強人骨髓間充質干細胞產生和分泌的BMP2，從而阻止其遷移。在穩態條件下，細胞分化需要對壓縮力的主動響應。

壓縮力誘導細胞信號傳導，促進細胞骨架重組、細胞運動和遷移。在 HEK293 細胞中，壓縮促進了對肌動蛋白細胞骨架重塑和細胞運動至關重要的 RHOA 和 ROCK 信號的激活。此外，支氣管原代上皮細胞在受壓時從非遷移性轉變為遷移性表型。壓縮促進參與遷移的關鍵細胞過程，例如板狀偽足的形成和膠原基質培養的人骨髓間充質干細胞與細胞外基質的粘附。細胞骨架重排也是生理性高壓縮力負荷的一種保護機制。

壓縮力調節維持細胞行為的細胞新陳代謝。暴露于模擬其自然機械負荷的壓縮力下原代人軟骨細胞表現出特定代謝轉錄特征的上調或下調。這是一個重要的未來研究領域，因為肌動蛋白細胞骨架網絡的解體發生在通過RHO和ROCK信號傳導的壓縮過程中，并可能導致糖酵解速率的降低。事實上，機械誘導的斷裂的肌動蛋白促進糖酵解減少。

病理狀態下的細胞壓縮

壓縮力與許多疾病有關。例如哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病，其發展與對壓縮力的感知有關；骨關節炎是一種以關節炎癥為特征的疾病，壓縮力控制骨關節炎的發生和進展；腦脊液在顱骨內長時間的高壓力會導致顱內高壓。

對導致病理的多步驟過程的研究強調了由過度壓縮力引起的其他細胞輸出。椎間盤退變（IVDD）是一種由椎間盤上不適當的機械負荷引起的病理，尤其會導致腰痛。椎間盤由軟骨終板、纖維環和髓核（NP）三部分組成，其中NP 是維持結構穩態最重要的部分（圖3 A）。由于過度壓縮，NP基質蛋白的產生減少，導致無法維持基質穩態。這種損傷可以解釋為：在機械負荷下，NP細胞中各種信號通路的激活通過誘導自噬、凋亡、壞死性凋亡或衰老來控制細胞存活/死亡平衡（圖3 B）。壓縮誘導的信號通路及其相互作用是未來工作的重點，旨在確定如何預防或減輕IVDD患者NP細胞的大量死亡。

圖3 壓縮對髓核細胞信號傳導和死亡相關細胞輸出的影響。

腫瘤發展過程中的壓縮——是促進還是抑制腫瘤的發生、進展或治療反應？

與IVDD不同，腫瘤不是由壓縮引起的，而是在實體腫瘤發展過程中壓縮力增加，從而通過各種細胞修飾導致疾病進展（圖4）。上皮細胞通過抑制細胞增殖、促進細胞死亡或擠壓細胞來響應壓縮，這是癌癥發展早期階段的保護機制（圖4 A）；然而，腫瘤上皮細胞適應了這種環境，隨后的壓縮導致腫瘤細胞增殖、遷移和存活增加（圖4 B）。同樣，壓縮的微環境在早期階段中阻止了腫瘤細胞增殖和腫瘤血管形成（圖4 A），但在晚期加速細胞在惡劣環境中的增殖、遷移、存活（圖4 C）。最后，腫瘤內壓縮力的增加被鄰近組織感知，加速腫瘤的發生（圖4 D）。

圖4 壓縮力對癌癥發生、進展和抑制的影響。
該圖是對不同來源的癌細胞（A、B），如腦癌、乳腺癌和胰腺癌，以及癌癥相關成纖維細胞（C）和癌癥鄰近組織（D）進行的體外和體內研究的總結。

總之，了解選擇性壓縮力誘導的腫瘤效應對于腫瘤機械療法的成功是必要的，例如靶向基質傳感或形態發生程序的腫瘤治療。預估患者的壓縮力對于更多地了解癌癥的機械生物學并為每位患者量身定制機械療法是必要的。減輕或增加患者治療的腫瘤壓力仍然是一個有爭議的問題。然而，隨著壓縮力激活選擇性致癌途徑，壓縮可能會誘導新的腫瘤脆弱性，這可以通過新興的機械療法來靶向。

參考文獻：Schmitter C, Di-Luoffo M, Guillermet-Guibert J. Transducing compressive forces into cellular outputs in cancer and beyond. Life Sci Alliance. 2023 Jun 26;6(9):e202201862. doi: 10.26508/lsa.202201862. PMID: 37364915; PMCID: PMC10292664.
原文鏈接：pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37364915/

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