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CRC的特點是具有高度免疫抑制的微環境,導致免疫治療產生耐藥性。確定協調這種免疫功能失調的生態系統的機制對于改進目前針對這種疾病的免疫治療方法至關重要。目前的知識集中在成熟癌癥的免疫譜上,其中免疫抑制環境已經建立。在結直腸癌發展的早期階段,這種免疫抑制環境是如何演變的仍然知之甚少。
適應性免疫系統可以識別和消除新生腫瘤。癌癥是如何在它們最脆弱的時候——也就是說,在它們形成免疫抑制微環境之前——逃避最初的識別的,人們仍然知之甚少。這在很大程度上是由于在腫瘤出現時檢測腫瘤的挑戰。小鼠模型可以克服這一限制,使我們能夠深入了解在致瘤過程的開始階段免疫-癌細胞相互作用的未知情況。
近日,科研人員利用CRC類器官原位移植方法和基因工程的本地小鼠腺瘤模型進行了全面的表觀基因組和轉錄組分析,以確定使這些癌癥的腫瘤起始的必要因素。
科研人員發現sox17是一種與內胚層和胎兒前腸發育有關的轉錄因子,對腺瘤和crc的生長至關重要。SOX17在健康成人腸上皮中不表達,但在早期腫瘤發生時重新表達。SOX17缺失可阻止腫瘤生長,但僅在免疫功能正常的小鼠中有效。SOX17協調胎兒重編程,通過抑制這些新生癌癥對IFNγ的反應能力,在這些新生癌癥上啟動免疫沉默表型,從而導致抗原呈遞和趨化因子產生減少。此外,SOX17通過驅動LGR5+腫瘤細胞的分化,產生MHC-I表達較低的免疫逃避性LGR5?腫瘤細胞,從而改變腫瘤的異質性。這些適應使新出現的腺瘤和CRC逃避抗腫瘤免疫監視。
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