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動物模型誘導—阿爾茲海默病

來源:北京索萊寶科技有限公司   2024年04月24日 09:05  


阿爾茲海默病(AD)是一種會緩慢破壞神經元并導致嚴重的認知障礙的進行性發展的神經退行性疾病。到目前為止,仍然沒有治愈的手段,主要以改善癥狀為主,難以逆轉疾病的進程。動物模型對于研究神經退行性疾病的發病機制和發展其治療方法至關重要,好的動物模型能夠較好地模擬疾病狀態,有助于研究者探索AD的疾病病因、發病機制。


本文主要分享了阿爾茲海默病動物模型的幾種構建方法及優缺點,歡迎大家關注收藏~



動物

選擇


01.嚙齒動物模型

嚙齒動物的壽命相對較短,更容易快速繁殖,成本更低,具備可用的基因編輯技術,已經建立完善的行為測試方法。然而,大多數嚙齒動物模型未能再現患者的明顯和典型性神經退行性變。


02.斑馬魚模型

斑馬魚擁有脊椎動物的神經結構組織,主要結構都與哺乳動物的大腦相似,具有與人類類似的功能性血腦屏障。斑馬魚生命周期短、繁殖力高,特別適合于大規模藥物篩選。


03.非人靈長類動物模型

大腦發育、解剖結構、認知和行為復雜性方面與人更接近,大腦比小型動物要大得多并且具備皮質表面的折疊,與人的基因相似性更大,病理發展更類似,具備疾病評估的可用性,但是動物繁殖周期長,價格昂貴,基因修飾技術不夠完善。



經典AD

動物

模型對比


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誘導型

AD模型

造模方法


微管相關蛋白tau在特定位點的過度磷酸化是AD中的病理過程,PKA是AD樣tau過度磷酸化的關鍵激酶。AD患者除以上特征之外還具有氧化應激、神經炎癥、線粒體功能紊亂、小膠質細胞激活、細胞周期失調、膽堿能功能障礙等病理特征,可由此建立AD模型。





渥曼青霉素(Wortmannin)

誘導阿爾茨海默樣tau過度磷酸化



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Wortmannin是一種有效的,不可逆的,選擇性PI3K抑制劑。采用Stereotaxic technique給大鼠側腦室注射Wortmannin。Wortmannin可通過下調PKB抑制PI3K進而減少GSK-3的磷酸化而激活GSK-3,且GSK-3可磷酸化修飾Tau蛋白、引起Tau異常磷酸化。Wortmannin誘導的tau過度磷酸化主要在海馬錐體神經元中檢測到,在大腦的同一區域也可以看到腫脹的軸突和脫落的髓鞘[1]

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推薦產品

Wortmannin

(Cat: IW0190)


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 異丙腎上腺素(Isoprenaline)

誘導阿爾茨海默樣tau過度磷酸化



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Isoprenaline是一種特異性的cAMP-dependent kinase(PKA)激活劑。將Isoprenaline注射到大鼠海馬雙側,可過度激活PKA、calcium/calmodulin-dependent kinase II和cyclin-dependent kinase-5,抑制protein phosphatase-2A,誘導PHF-1和tau-1位點的tau過度磷酸化,增加氧化應激以進一步誘導tau異常過度磷酸化,并在藥物注射后48小時干擾空間記憶保留[2,3]

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推薦產品

Isoprenaline Hydrochloride(Cat: II0200)


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Haloperidol

誘導tau過度磷酸化



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Haloperidol是一種典型的抗精神病化合物,在治療的過程中會引發氧化應激和神經元損傷,從而導致細胞骨架坍塌和tau蛋白的過度磷酸化。已有研究發現,Haloperidol可使神經母細胞瘤N1E-115細胞氧化應激水平升高、tau蛋白過度磷酸化最終導致微管解聚[4]

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推薦產品

Haloperidol

(Cat: IH1370)


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Colchicines誘導散發性

阿爾茨海默癥動物模型



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散發性阿爾茨海默癥(SDAT)已被證明與微管功能障礙有關,其特征是出現特定的細胞骨架細胞異常,包括神經原纖維纏結和老年斑。Colchicines是一種微管蛋白抑制劑和微管干擾劑,與微管蛋白的αβ亞基結合而嵌入微管,從而抑制微管組裝,促進微管解聚。給大鼠每側海馬注射2.5μg Colchicines,Colchicines選擇性破壞海馬的顆粒細胞核椎體細胞、誘發神經原纖維變形、膽堿乙酰轉移酶下降、神經元凋亡等,同時顯著誘導氧化應激水平升高,從而共同導致大鼠認知功能障礙,其學習記憶能力明顯下降[5,6]

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推薦產品

Colchicine

(Cat: IC7670)


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東莨菪堿(Scopolamine)

誘導老年動物膽堿能功能障礙



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膽堿能功能障礙被認為在衰老和阿爾茨海默病的記憶衰退中發揮重要作用。Scopolamine是一種非選擇性的毒蕈堿膽堿能拮抗劑。Scopolamine分別對幼犬和老年犬進行延遲不匹配定位任務(DNMP)測試之前給藥。Scopolamine顯著損害了老年犬的表現,但沒有損害幼犬的表現。與幼犬相比,老年犬在除小腦外的所有大腦區域的毒蕈堿受體密度均顯著降低,這一結果與老年人和阿爾茨海默氏癥患者的結果一致。Scopolamine誘導的老年動物膽堿能功能障礙模型可用于檢查阿爾茨海默病發展中早期病理事件[7]

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推薦產品

Scopolamine Hydrobromide

(Cat: IS0130)


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相關

產品




套裝貨號

套裝名稱

靶點

IK-AD-1

阿茲海默癥

小分子化合物

Kit-1

Amyloid-β

IT2230

Tolcapone

托卡朋

Aβ42

IS1540

Semagacestat

司馬西特

Amyloid β,γ-secretase

IT0990

Tenuifolin

細葉遠志皂苷

β-secretase

ID0080

DAPT

γ-secretase

IA5020

ARN2966

APP

IM0080

Melatonin

褪黑素

ATF6

IS0490

Saikosaponin 

D 柴胡皂苷D

SERCA

IZ0220

ZYZ-488

Apaf-1

IE1890

EZ-482

ApoE


參考文獻

[1] Wang JZ. Alzheimer-like tau phosphorylation induced by wortmannin in vivo and its attenuation by melatonin. Acta Pharmacol Sin. 2002 Feb;23(2):183-7.

[2] Wang DL, Ling ZQ, Cao FY, Zhu LQ, Wang JZ. Melatonin attenuates isoproterenol-induced protein kinase A overactivation and tau hyperphosphorylation in rat brain. J Pineal Res. 2004 Aug;37(1):11-6.

[3] Sun L, Wang X, Liu S, Wang Q, Wang J, Bennecib M, Gong CX, Sengupta A, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Bilateral injection of isoproterenol into hippocampus induces Alzheimer-like hyperphosphorylation of tau and spatial memory deficit in rat. FEBS Lett. 2005 Jan 3;579(1):251-8.

[4] Benítez-King G, Ortíz-López L, Jiménez-Rubio G, Ramírez-Rodríguez G. Haloperidol causes cytoskeletal collapse in N1E-115 cells through tau hyperphosphorylation induced by oxidative stress: Implications for neurodevelopment. Eur J Pharmacol. 2010 Oct 10;644(1-3):24-31.

[5] Kumar A, Seghal N, Naidu PS, Padi SS, Goyal R. Colchicines-induced neurotoxicity as an animal model of sporadic dementia of Alzheimer's type. Pharmacol Rep. 2007 May-Jun;59(3):274-83.

[6] Nakagawa Y, Nakamura S, Kas'e Y, Noguchi T, Ishihara T.Colchicine lesions in the rat hippocampus mimicthe alterations of several markers in Alzheimer's disease. Brain Res. 1987;408(1-2):57-64.


[7] Araujo JA, Nobrega JN, Raymond R, Milgram NW. Aged dogs demonstrate both increased sensitivity to scopolamine impairment and decreased muscarinic receptor density. Pharmacol Biochem Behav. 2011 Apr;98(2):203-9.

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