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在與腫瘤的斗爭中，科學家們一直在探索更有效、更精準的治療方法。
腫瘤微環境（TME）是腫瘤細胞生長和轉移的關鍵因素。它由多種細胞、細胞外基質和分泌因子組成，能夠保護腫瘤細胞免受免疫系統的攻擊，同時促進腫瘤血管生成和轉移。因此，改變腫瘤微環境，使其對治療藥物更敏感，是提高癌癥治療效果的重要途徑。
咪唑并喹啉（Imidazoquinolines，IMDQs）是一類Toll樣受體7/8（TLR7/8）激動劑， TLR7/8是表達在某些免疫細胞上的模式識別受體，因此IMDQs可以通過與TLR7/8結合，激活這些受體，觸發細胞內信號傳導，最終導致免疫細胞的激活和免疫應答的增強。這種機制使得IMDQs成為治療某些腫瘤的有前景的藥物候選物。然而，它們的系統性給藥受到限制，因為它們的脫靶作用可能會引起系統性免疫相關毒副作用，如炎性因子風暴，危及患者生命安全。因此，開發能夠精確靶向腫瘤并減少副作用的IMDQs遞送系統是一個至關重要的研究方向。
2024年3月5日，中國科學院長春應化所助理研究員徐亞軍作為第一作者在《先進材料》(Advanced Materials）雜志發表了題為《腫瘤微環境重塑介導的序貫給藥增強治療效果》（Tumor Microenvironment Remodeling-Mediated Sequential Drug Delivery Potentiates Treatment Efficacy）的最新研究成果。這項由湯朝暉研究員、沈娜研究員和浙江大學顧臻教授團隊共同完成的研究成果，提出了一種創新的腫瘤治療策略——通過重塑腫瘤微環境，實現藥物的序貫釋放，從而顯著提高IMDQ對腫瘤的治療效果。
創新策略：序貫藥物釋放系統
本研究的核心是一種新型的序貫藥物釋放系統。該系統由兩個模塊組成：首先是腫瘤微環境重塑納米藥物（CA4-NPs），它能夠通過破壞腫瘤血管，增強腫瘤的凝血和缺氧狀態；其次是免疫治療納米藥物（apcitide-PLG-IMDQ-N3），它可以通過表面apcitide肽與活化血小板上的GPIIb-IIIa的結合特異性地識別并靶向腫瘤凝血區域，并通過缺氧激活，釋放出活性藥物IMDQ，進而激活免疫細胞誘導免疫反應。
圖1 基本機制示意圖
實驗設計與結果
研究團隊通過精心設計的實驗，展示了這種新型藥物釋放系統的有效性。他們首先合成并表征了IMDQ-N3和apcitide-PLG-IMDQ-N3，證明了這些化合物的穩定性和活性。接著，通過在細胞和小鼠模型上的實驗，研究團隊發現，這種系統能夠有效地激活樹突狀細胞（DCs）和CD8+ T細胞，從而增強腫瘤特異性的免疫反應。
在對4T1和CT26腫瘤模型的治療中，研究人員觀察到，與單獨使用CA4-NPs或PLG-IMDQ-N3相比，聯合使用這兩種納米藥物能夠顯著抑制腫瘤生長，甚至實現腫瘤的完全消退。此外，這種治療方法還能夠顯著延長小鼠的生存期，并減少腫瘤復發。
研究意義
這項研究不僅提供了一種新的癌癥治療策略，而且展示了通過精確控制藥物釋放，可以顯著提高治療效果并減少副作用，為癌癥治療領域帶來了新的希望。
研究中的液相色譜分析
在本研究中，依利特液相色譜儀（HPLC）及相關色譜柱耗材扮演了重要角色。研究團隊使用依利特EClassical 3200、EClassical 3100系列液相色譜儀、Supersil ODS2 5 μm液相色譜柱來分離表征合成化合物的純度、穩定性以及藥物在生物樣本中的分布。這些分析工作為研究提供了關于藥物合成、穩定性、釋放行為、細胞內活化和體內分布的重要信息，幫助證實了新型藥物遞送系統的有效性和可行性。以下是摘錄的部分研究譜圖：
圖2 IMDQ-N3的HPLC譜圖
圖3 apcitide-PLG-IMDQ-N3在PBS中PH為7.4和6.8時的體外釋放量
圖4 SD大鼠血漿中的PLG-IMDQ-N3和 apcitide-PLG-IMDQ-N3的濃度隨時間的變化
圖5 給藥4h 后4T1荷瘤小鼠總（a）和活性IMDQ（b）的分布，給藥12h后4T1荷瘤小鼠總（c）和活性（d）IMDQ的分布
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