Hemodynamic stress shapes subchondral bone in osteoarthritis: An emerging hypothesis

Keywords: Osteoarthritis；Subchondral trabecular bone；Pulse pressure；Heart rate

骨關(guān)節(jié)炎（OA）不再被視為關(guān)節(jié)軟骨磨損的簡單問題。相反，骨關(guān)節(jié)炎是一種涉及軟骨和非軟骨組織（如軟骨下骨和滑膜）的全關(guān)節(jié)疾病。其中，軟骨下骨隨著力學(xué)環(huán)境的變化而不斷重塑。目前對OA軟骨下骨紊亂的理解jinxian于其與韌帶或半月板損傷導(dǎo)致的局部機械負荷改變的聯(lián)系。最近，高血壓，最常見的血管疾病，已成為OA的一個獨立危險因素。這可能表明全身血流動力學(xué)機械應(yīng)力在軟骨下骨重塑和OA發(fā)病機制中具有合理的作用。然而，他們的關(guān)系仍未wanquan了解。

因此，香港理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系、香港港怡醫(yī)院及哥倫比亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系的研究團隊基于對晚期膝骨關(guān)節(jié)炎患者血流動力學(xué)參數(shù)與軟骨下骨量和微觀結(jié)構(gòu)相關(guān)性的初步臨床觀察，從力學(xué)生物學(xué)的角度提出了骨關(guān)節(jié)炎的血管病因?qū)W假說，在一項綜述中闡明了血流動力學(xué)應(yīng)力與軟骨下骨密度相關(guān)，卻與壓縮機械負荷無關(guān)。此外，血流動力學(xué)參數(shù)與軟骨下板狀小梁骨體積呈正相關(guān)，但與桿狀小梁骨體積呈負相關(guān)。相反，壓縮機械負荷往往會增加板狀和棒狀小梁骨體積。具體內(nèi)容發(fā)表在Journal of Orthopaedic Translation期刊題為“Hemodynamic stress shapes subchondral bone in osteoarthritis: An emerging hypothesis”。

軟骨下骨在OA中的關(guān)鍵作用

軟骨下骨在OA發(fā)病機制中起重要作用。骨密度（BMD）是骨量的關(guān)鍵指標，與OA進展密切相關(guān)。軟骨下脛骨BMD預(yù)測關(guān)節(jié)間隙狹窄和膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎進展。

除骨量外，軟骨下骨微結(jié)構(gòu)，如桿狀和板狀骨小梁，在承重中發(fā)揮著不同的作用，并在OA發(fā)病機制中發(fā)揮影響。板是主要的承重部分，而桿是橫向連接。研究表明，在OA的早期階段，小梁桿丟失和小梁板增厚可能先于軟骨退變。因此，這種微觀結(jié)構(gòu)變化，即桿-板的轉(zhuǎn)換，會增加軟骨下骨的剛度，導(dǎo)致上覆軟骨的磨損，并最終導(dǎo)致OA進展。

BMD與血壓之間的關(guān)系已被廣泛研究。股骨頸BMD與全身血壓有很強的相關(guān)性。例如，有研究報道了股骨頸BMD與PP呈負相關(guān)。此外，血管硬度和心率的增加與BMD降低有關(guān)。

為了進一步檢測OA的血管病因?qū)W假設(shè)，該團隊對接受全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者（52-82歲）進行了初步觀察，通過骨小梁分割技術(shù)（ITS）生成軟骨下小梁骨的以下參數(shù)：骨體積分數(shù)（BV/TV）和板/桿（p/r）BV/TV，將膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨下骨變化與對照組完整膝關(guān)節(jié)骨樣本進行了比較。結(jié)果表明，與對照組相比，OA樣本在內(nèi)側(cè)的BV/TV顯著升高，尤其是內(nèi)側(cè)和外側(cè)的pBV/TV，兩側(cè)的軟骨下骨密度（sBMD）也有所下降（圖1）。此外，3個代謝因素，年齡、體重、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），與軟骨下骨參數(shù)之間無顯著相關(guān)性。然而，年齡和sBMD之間的p值約為0.07，僅略高于0.05。因此，如果樣本量進一步增加，年齡與sBMD之間可能會存在顯著關(guān)系。

圖1健康和OA受試者的軟骨下骨變化。

通過ITS測量外側(cè)和內(nèi)側(cè)的骨微觀結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)外側(cè)和內(nèi)側(cè)之間存在顯著差異，即外側(cè)的骨體積更大（圖2 B-D），這表明外側(cè)受壓縮力的影響小于內(nèi)側(cè)。然而，sBMD的兩側(cè)之間無顯著差異，表明機械負荷對骨小梁質(zhì)量變化的影響很小（圖2 A、E）。顯然，僅靠壓縮機械負荷的改變并不能解釋膝關(guān)節(jié)OA樣本中板-桿比的變化和sBMD的降低。這促使進一步研究其他致病因素，例如導(dǎo)致OA軟骨下骨紊亂的血管病理學(xué)。

圖2膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（KOA）中機械負荷對軟骨下骨紊亂的影響。

OA中的全身血管病理學(xué)

包括收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、脈壓（PP）、心率（HR）和平均動脈壓（MAP） 在內(nèi)的血流動力學(xué)指數(shù)在OA中的確切作用在很大程度上仍未知。除SBP和DBP外，PP被選為動脈循環(huán)指標，HR用于反映心臟功能，MAP代表重要器官的血流灌注壓。

越來越多的證據(jù)表明，高血壓是癥狀性和影像學(xué)上膝關(guān)節(jié)OA的獨立危險因素。高SBP和DBP導(dǎo)致癥狀性O(shè)A的高風(fēng)險。高SBP/PP與影像學(xué)上膝關(guān)節(jié)OA之間也存在類似的關(guān)聯(lián)。此外，高血壓與膝關(guān)節(jié)OA的因果關(guān)系在女性中似乎比男性更強。一些證據(jù)表明，血壓升高會改變關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，如較高的基線舒張壓（DBP）與軟骨基質(zhì)退變增加之間存在顯著關(guān)系。在該團隊之前的研究中，曾經(jīng)報道過高血壓和糖尿病與膝關(guān)節(jié)OA晚期軟骨下骨板丟失的關(guān)聯(lián)。但目前，在OA病理生理學(xué)的背景下，仍然缺乏關(guān)于軟骨下小梁骨與血流動力學(xué)變化/剪切應(yīng)力之間聯(lián)系的信息。

假設(shè)：血流動力學(xué)應(yīng)力增加軟骨下骨密度并促進桿-板的轉(zhuǎn)換。

研究人員的假設(shè)是，血流動力學(xué)應(yīng)力調(diào)節(jié)軟骨下骨小梁BMD和微結(jié)構(gòu)變化，是膝關(guān)節(jié)OA的新興危險因素。如上所述、局部壓縮機械負荷和年齡、性別、BMI等全身危險因素似乎不是軟骨下小梁骨紊亂的主要因素。

通過研究脛骨外側(cè)平臺的血流動力學(xué)和骨小梁參數(shù)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著PP和HR的增加，軟骨下骨中存在桿-板的轉(zhuǎn)換，PP與pBV/TV之間存在弱至中度正相關(guān)，HR和rBV/TV之間存在弱至中度負相關(guān)。

另一方面，SBP、DBP、MAP與任何骨小梁微觀結(jié)構(gòu)變化之間沒有相關(guān)性。如既往研究所示，桿-板骨小梁的轉(zhuǎn)換先于軟骨退變，并促進了OA的進展。

值得注意的是，SBP、PP和HR均與軟骨下骨密度呈正相關(guān)。SBP和sBMD之間存在弱正相關(guān)，同樣，PP、HR和sBMD之間存在弱至中度正相關(guān)，sBMD與DBP和MAP無顯著相關(guān)性。由于高BMD也是OA進展的預(yù)測指標，因此SBP、PP和HR成為我們在膝關(guān)節(jié)OA患者體格檢查時應(yīng)牢記的一組血流動力學(xué)指標。

圖3高血壓相關(guān)OA的血管病因?qū)W假說示意圖。

局部機械負荷是膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的觸發(fā)因素，而血流動力學(xué)應(yīng)激力（包括全身血流和骨內(nèi)血管血流）是膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎進展過程中的聚集因素。實驗假設(shè)并測試了全身血流產(chǎn)生的血流動力學(xué)應(yīng)力會增加sBMD并促進骨小梁的桿-板轉(zhuǎn)換。但血流動力學(xué)應(yīng)力如何在細胞和分子水平上影響軟骨下骨重塑需要進一步研究。

為了進一步驗證上述發(fā)現(xiàn)，研究人員將系統(tǒng)地研究機械應(yīng)力、代謝、血流動力學(xué)危險因素對大規(guī)模膝關(guān)節(jié)OA患者樣本中軟骨下小梁骨紊亂的貢獻。如前所述，機械負荷與軟骨下骨體積增加有關(guān)，而年齡是骨密度的決定性因素。此外，血流動力學(xué)因素與骨量和微觀結(jié)構(gòu)有關(guān)。具體來說，隨著PP和HR的增加，桿-板的轉(zhuǎn)換和BMD升高。預(yù)計壓縮和血流動力學(xué)應(yīng)力在膝關(guān)節(jié)OA進展的軟骨下小梁骨紊亂中具有明顯作用。鑒于軟骨下骨密度和桿-板形態(tài)轉(zhuǎn)換在OA發(fā)展中的重要性，血流動力學(xué)剪切應(yīng)力在疾病惡化中起關(guān)鍵作用，而機械壓縮負荷會導(dǎo)致疾病發(fā)作。總之，綜述中提出了壓縮和血流動力學(xué)應(yīng)力在膝關(guān)節(jié)OA進展的軟骨下骨紊亂中的不同作用（圖3）。這一發(fā)現(xiàn)將有助于深入了解血流動力學(xué)在OA背景下從組織水平到細胞和分子水平的軟骨下骨重塑中的作用。

參考文獻：Ni R, Guo XE, Yan C, Wen C. Hemodynamic stress shapes subchondral bone in osteoarthritis: An emerging hypothesis. J Orthop Translat. 2021 Dec 30;32:85-90. doi: 10.1016/j.jot.2021.11.007. PMID: 35070712; PMCID: PMC8755519.

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