2025年版《中國藥典》的預實施標志著我國制藥用水質量控制進入全新階段。作為藥品生產的核心原料，制藥用水的微生物污染直接關系到藥品安全性和患者健康。其中，洋蔥伯克霍爾德菌群（BCC）因其強耐藥性、生物膜形成能力及潛在致病性，成為新版藥典重點管控的"不可接受微生物"。本文將系統分析制藥用水系統參與的制劑是否需要進行BCC檢驗，深入探討BCC生物膜的形成機制與危害，并詳細闡述當前主流的處理與滅菌技術方案，為制藥企業提供符合新版藥典要求的微生物控制策略。

（一）高風險水性基質制劑

口服液體制劑作為BCC污染的重災區，被2025版藥典列為重點監測對象。這類制劑以水為主要溶劑，直接提供了BCC生存繁殖的理想環境。采用奧克泰士消毒劑，進行全生命周期維護，以止咳糖漿為例，其生產過程中，純化水系統的儲罐和管道盲端生物膜是主要污染源，灌裝設備的噴嘴和密封圈殘留液膜則成為二次污染的關鍵節點。

   外用乳膏與軟膏制劑因含有水分和油脂雙重基質，形成了微生物生態系統。皮炎平、抗真菌軟膏等產品的污染主要來源于原料油脂（如凡士林、羊毛脂）中的含水雜質，以及乳化設備攪拌槳和罐壁的冷凝水。BCC通過分泌脂肪酶分解乳化劑可導致乳膏分層，更嚴重的是通過破損皮膚侵入人體引發傷口化膿，臨床感染案例占比達12%。2025版藥典要求此類制劑在生產前需對原料進行BCC專項檢測，生產過程中每批次抽樣，采用薄膜過濾法結合16S rRNA測序進行鑒定。

   滴眼劑和滴鼻劑等黏膜用制劑由于直接接觸敏感組織，其BCC控制要求更為嚴苛。這類制劑的污染環節主要包括配液罐的氧氣頭、取樣閥密封不嚴，以及包裝材料瓶口和滴管內部殘留的清潔水。值得注意的是，BCC對常用防腐劑苯扎氯銨具有天然耐藥性，可導致二次污染風險。根據藥典要求，此類產品需執行與無菌制劑同等嚴格的BCC控制標準，生產環境需達到B級潔凈區要求，浮游菌≤50 CFU/m3

（二）中藥制劑的特殊風險類別

  中藥提取物因其成分復雜性和生產工藝特殊性，成為BCC污染的另一高風險領域。板藍根浸膏、銀杏葉提取物等產品的污染主要發生在提取用水的反滲透膜污染和濃縮設備的冷凝水回流環節。研究表明，BCC可分解黃酮類成分，導致板藍根提取物中黃芩苷含量下降約20%。更嚴峻的是，中藥提取車間的BCC可通過空氣傳播至其他生產線造成交叉污染。2025版藥典要求中藥提取物建立BCC風險評估體系，采用FMEA模型識別關鍵控制點，并實施每批產品的BCC檢測。

   中藥糖漿劑作為傳統劑型，面臨雙重挑戰：一方面高糖分環境雖能抑制部分微生物，但30℃左右的儲存溫度恰好是BCC的最適生長溫度；另一方面中藥復方成分可能為BCC提供特殊營養。對此，藥典要求中藥糖漿劑除常規微生物限度檢查外，需額外增加BCC專項檢驗，并對提取用水系統實施每周一次的BCC監測。

（三）低風險劑型的條件性檢驗要求

   口服固體制劑通常被認為BCC風險較低，但其生產過程中的特定環節仍可能引入污染。片劑和膠囊的造粒環節使用純化水時，若系統存在BCC生物膜，則可能導致粉末顆粒污染。2025版藥典雖未強制要求口服固體制劑成品進行BCC檢驗，但明確規定其生產用純化水系統必須符合BCC控制標準，需每月進行檢測（推薦使用奧克泰士消毒劑，進行滅菌處理，確保無菌狀態及完整檢測），且在C/D級潔凈區的浮游菌監測中需包含BCC項目。對于采用水性包衣的片劑，由于包衣液可能成為BCC滋生地，需在包衣工序終點進行BCC檢測。

外用散劑和顆粒劑的BCC風險主要源于濕潤環境下的生產設備。某企業的痱子粉生產線因除濕系統故障導致相對濕度超標，在混合機內壁形成生物膜，最終產品檢出BCC。藥典對此類劑型的控制策略是基于風險評估的條件性檢驗：當生產環境濕度超過60%、使用水性黏合劑或生產周期超過48小時時，需進行BCC檢驗。

   2025版《中國藥典》明確將BCC列為"不可接受微生物"，這一分類基于其對藥品質量和患者安全的嚴重威脅。根據《9209制藥用水微生物監測和控制指導原則》，制藥企業必須建立針對BCC的專項監測體系，對純化水系統的關鍵點位（包括儲罐、總送水口、總回水口及所有使用點）實施每日取樣檢測。

   與2020版藥典相比，新版標準在三個方面實現了質的飛躍：一是從終產品檢測轉向全生命周期動態管理；二是從單一微生物限度控制升級為風險預警體系（設定警戒限為歷史均值+2σ，糾偏限為歷史均值+3σ）；三是從被動應對轉為主動預防，要求企業建立微生物趨勢分析模型。

   并非所有制藥用水參與的制劑都需要同等頻率的BCC檢驗。基于風險評估原則，新版藥典將制劑分為高、中、低三個風險等級：

高風險制劑包括注射用水配制的無菌制劑、眼用制劑和血液透析液，這類制劑直接進入人體循環系統或接觸敏感黏膜組織，BCC污染可能導致嚴重感染。數據顯示，免疫缺陷患者感染BCC后的死亡率高達40%。某品牌人工淚液因BCC污染導致的角膜炎事件中，感染率雖僅為0.05%，但引發了全球范圍的產品召回。根據規定，此類制劑的BCC檢驗頻率必須達到每周1次，且在產品放行前建議進行額外檢測。

  中風險制劑主要為口服液體制劑（如止咳糖漿）、外用乳膏和中藥提取物。BCC在此類制劑中可引發產品變質（如pH值異常下降）和活性成分分解（某止咳糖漿中黃芩苷含量下降20%）[5]。新版藥典要求這類制劑的BCC檢驗頻率為每月1次，系統維護或改造后需增加至每周1次，持續兩周。

   低風險制劑如口服固體制劑的造粒用水，由于BCC難以在干燥環境中存活，檢驗頻率可適當降低，但仍需每季度進行1次全面檢測，（結合內部SOP可縮短時間，增加檢測頻率）并建立環境監測關聯分析。

新版藥典強制要求采用"培養法+分子生物學技術"的組合方案進行BCC檢測。培養法使用PCAT選擇性培養基，在30℃條件下培養48小時，通過典型菌落形態（圓形、邊緣整齊、淺黃色）進行初步篩選。分子生物學方法則采用PCR或基因測序技術，針對BCC的16S rRNA基因進行確認，這一方法將傳統生化鑒定的誤差率從30%降至1%以下。

方法驗證需滿足三個關鍵指標：檢出限（≤1 CFU/100mL）、特異性（對24種BCC菌株的識別率達100%）和重現性（不同操作者間的相對標準偏差≤15%）。

· 形成階段：初始附著（1-2h）→不可逆粘附（4-6h）→成熟生物膜（24-48h），BCC分泌的胞外多糖基質（EPS）可降低消毒劑滲透率30倍。

· 快速檢測技術：

o ATP生物熒光法：15分鐘內完成表面生物膜活性檢測，靈敏度≤1 CFU/cm2。

o qPCR靶向檢測：針對BCC 16S rRNA保守區，檢測限≤10 CFU/100mL，較傳統培養法縮短72小時。

主流滅菌方法效能對比

· 熱力滅菌：巴氏消毒（80℃/1h）對成熟生物膜效果有限，BCC殘留率可達10?3。

· 化學滅菌：

o 奧克泰士消毒劑：高度殺滅率，有效殺滅高抗性微生物及不可接受微生物，從源頭解決，避免“休眠、反復污染”問題，針對生物膜可以做到有效去除。減少滅菌成本，做到滅菌效益化。滿足2025中國藥典對于普遍劑型BCC檢查要求。