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康寧認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室：方法學(xué)、全合成及工業(yè)相關(guān)靶標(biāo)制備的典型實(shí)例綜述

來(lái)源：康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司 2025年07月30日 10:30

“Phosphorus mirabilis”，拉丁語(yǔ)意為“奇跡般的光明使者”，這是1669年德國(guó)商人Brand在尋找點(diǎn)金石時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的白色發(fā)光物質(zhì)——磷的最初稱謂。

磷，這個(gè)與氮同族的非金屬元素，不僅是構(gòu)成生命（如DNA, RNA, ATP及細(xì)胞膜磷脂）不可或缺的核心元素，其衍生物更是在現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中扮演著舉足輕重的角色，比如：

農(nóng)用化學(xué)品：約95%的磷用于生產(chǎn)化肥，支撐著全球農(nóng)業(yè)。但磷礦石的不可再生性也引發(fā)了對(duì)“磷峰值”和可持續(xù)利用的深切關(guān)注。
醫(yī)藥與材料：從抗HIV藥物、骨質(zhì)疏松治療劑到高血壓藥物，再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反應(yīng)、Staudinger反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)等經(jīng)典反應(yīng)的試劑，以及各種有機(jī)金屬配合物的配體，有機(jī)磷化合物的身影無(wú)處不在。

康寧認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室：方法學(xué)、全合成及工業(yè)相關(guān)靶標(biāo)制備的典型實(shí)例綜述

圖 1多種具有研究?jī)r(jià)值的天然與合成有機(jī)磷化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

康寧歐洲認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室，來(lái)自比利時(shí)列日大學(xué) Jean-Christophe M. Monbaliu 教授團(tuán)隊(duì)在 European Journal of Organic Chemistry 上發(fā)表了一篇題為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要綜述 (Very Important Paper)，系統(tǒng)總結(jié)了連續(xù)流動(dòng)有機(jī)磷化學(xué)的最新進(jìn)展。

小編從眾多案例中精挑細(xì)選，整理出一些經(jīng)典案例，期待與大家共同分享與交流。今天為大家介紹第一篇章：有機(jī)磷化合物的連續(xù)流動(dòng)合成。

有機(jī)磷化合物的連續(xù)流動(dòng)合成

水解、酯交換與磷酸化反應(yīng)

非酶促磷酸化：POCl₃作為磷酸化試劑，在流動(dòng)條件下從頭合成核苷酸和脫氧核苷酸，反應(yīng)時(shí)間從數(shù)小時(shí)縮短至30分鐘內(nèi)，且無(wú)需低溫。

圖2采用磷酰氯作為磷酸化試劑，從核苷起始制備天然與非天然核苷酸的兩步連續(xù)流工藝

從P(III)到P(V)化合物的轉(zhuǎn)化

Michaelis-Arbuzov反應(yīng)：雖然經(jīng)典，但流動(dòng)應(yīng)用不多。微波輔助流動(dòng)技術(shù)用于鹵代烷基膦酸酯的合成，產(chǎn)量可達(dá)250g。無(wú)溶劑條件下，碘代物作為烷基化試劑，反應(yīng)時(shí)間從數(shù)十分鐘到數(shù)小時(shí)不等，轉(zhuǎn)化率高。

圖3一種微波輔助連續(xù)流工藝用于250克級(jí)鹵代烷基膦酸酯的合成

重排反應(yīng)：[2,3]-σ遷移重排結(jié)合后續(xù)環(huán)化，在流動(dòng)條件下安全高效地合成了吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物。

圖4基于[1,5]-σ遷移重排反應(yīng)的吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物的連續(xù)流合成

酸催化的α-二羰基化合物與三烷基亞磷酸酯反應(yīng)，通過Phospha-Brook重排，在極短停留時(shí)間（數(shù)秒）內(nèi)得到α-膦酰氧基酮，并利用緊湊型反應(yīng)模塊(CRP)實(shí)現(xiàn)克級(jí)/小時(shí)的生產(chǎn)。

圖5 (a) 連續(xù)流條件下酸催化合成α-膦酰氧基酮類化合物 (b) 通過[1,2]-膦布魯克重排反應(yīng)生成α-膦酰氧基酮產(chǎn)物的 proposed 反應(yīng)機(jī)制。

P-H插入反應(yīng)

Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反應(yīng)：用于合成α-氨基膦酸酯。早期微反應(yīng)器工作、VFDs介導(dǎo)的亞胺合成與Aza-Pudovik串聯(lián)反應(yīng)、以及微波輔助流動(dòng)的Kabachnik-Fields三組分反應(yīng)均有報(bào)道，后者對(duì)芳香胺效果好，脂肪胺則需先制備亞胺再進(jìn)行Aza-Pudovik反應(yīng)。

圖6 (a) 采用連續(xù)流條件實(shí)施三組分Kabachnik–Fields偶聯(lián)反應(yīng)制備α-芳基-α-氨基膦酸酯

(b) 在乙醇溶劑中通過連續(xù)流條件下的雙組分aza-Pudovik反應(yīng)制備α-芳基-α-氨基膦酸酯

卡賓插入：流動(dòng)條件下原位生成不穩(wěn)定的重氮酯，并立即用于與H-膦酸酯的P-H插入反應(yīng)，得到α-膦酰基羧酸酯。

圖7通過重氮衍生物中間體制備α-膦酰基羧酸酯的半連續(xù)流工藝

其他雜項(xiàng)反應(yīng)

Hetero Diels-Alder反應(yīng)：膦酰基二烯與亞硝基親二烯體在流動(dòng)條件下環(huán)加成構(gòu)建3,6-二氫-1,2-噁嗪骨架。

圖8采用連續(xù)流技術(shù)通過雜原子Diels-Alder反應(yīng)制備含1-膦酸酯基團(tuán)的3,6-二氫-1,2-氧嗪骨架

異構(gòu)化反應(yīng)：BASF專利報(bào)道了烯烴型鏻鹽在流動(dòng)條件下的異構(gòu)化。

圖9巴斯夫?qū)＠撵Ⅺ}連續(xù)流動(dòng)異構(gòu)化

格氏反應(yīng)：流動(dòng)條件下，次膦酸硫酯與格氏試劑及醛反應(yīng)，高效合成酞內(nèi)酯的次膦酸酯類似物，反應(yīng)時(shí)間從75分鐘縮短至40秒。

圖10利用格氏試劑通過連續(xù)流工藝制備苯酞類膦酸酯類似物

小結(jié)

連續(xù)流動(dòng)化學(xué)作為化學(xué)工程與化學(xué)交叉領(lǐng)域的新興技術(shù)，利用狹窄通道（通常為亞毫米級(jí)尺寸）的固有特性制備高附加值化合物。
連續(xù)流動(dòng)化學(xué)是涵蓋多種輔助裝置、流動(dòng)反應(yīng)器及相關(guān)技術(shù)的總稱，定義為在微流體或中流體反應(yīng)器中以連續(xù)方式進(jìn)行反應(yīng)。它深刻改變了化學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室及生產(chǎn)規(guī)模上思考和開展實(shí)驗(yàn)的方式。
近十年來(lái)，傳統(tǒng)的玻璃圓底燒瓶（即“間歇反應(yīng)器”）已不再是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的唯一事實(shí)標(biāo)準(zhǔn)選擇：化學(xué)工具箱現(xiàn)已包含多種連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器及相關(guān)技術(shù)。
這種更為多樣化的工具顯著拓寬了日常實(shí)驗(yàn)的可能性。十年前無(wú)法實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)條件，或因日益嚴(yán)格法規(guī)而被禁止的條件，如今已在研發(fā)實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)中常規(guī)應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277. doi:10.1002/ejoc.202000430

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