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一抑癌基因蛋白與癌基因Ras間有重要關聯

來源:上海天鴻生物科技有限公司   2012年11月13日 07:53  
一抑癌基因蛋白與癌基因Ras間有重要關聯,美國賓州大學等處的研究人員發現了一種抑癌基因表達的蛋白:menin與的癌基因家族Ras之間的重要關聯,這種關聯之前并未被發現,對于控腫瘤活性,抑制肺癌發生發展具有重要意義。相關研究成果公布在JBC雜志上。
文章的通訊作者是廈門大學金光輝教授,金光輝教授早年畢業于白求恩醫科大學,主要研究領域為探討疾病發病進程中組蛋白甲基化、DNA甲基化等表觀遺傳學網絡的動態變化及其調控的關鍵信號通路,篩選有關慢性肝病發病的嶄新的治療靶點,研究以組蛋白甲基化為靶點的分子靶向藥物。
MEN1(multiple endocrine neoplasia 1,多發性內分泌腺瘤致病因子1)是于1998年由Olufemi 等人從多發性內分泌腺瘤患者中克隆成功的,位于11q13染色體上。MEN 1基因含10個外顯子,編碼由610個氨基酸殘基組成的核蛋白menin。研究顯示這種肺癌的抑癌因子在人體原發性肺腺癌重常常表現出不活躍的狀態——肺腺癌(lung adenocarcinoma)是肺癌的一種,屬于非小細胞癌,這種癌癥與鱗狀細胞肺癌不同,較易發生在女性和不抽煙的個體身上。
在這篇文章中,研究人員發現MEN1的失活與MEN1啟動子被 K-Ras修飾后的甲基化有關,一方面,具有活性的K-Ras能增加DNA甲基化轉移酶(DNMTs)的表達量,增強DNMT1與MEN1啟動子的結合,從而促進肺癌中MEN1基因上的DNA甲基化程度;另一方面,核蛋白menin也能通過抑制GRB2 和SOS1結合到Ras上,在不影響GRB2 和SOS1表達的前提下降低Ras-GTP 的表達量。
研究人員通過進一步分析人類肺腺癌樣品,發現menin的表達降低與Ras表達升高有關,并且敲除Men1基因也會極大的加速一種特殊小鼠模型中的K-RasG12D誘導性腫瘤形成。K-Ras屬于Ras癌基因家族,研究顯示在胰腺癌、膽管癌、結直腸癌和肺癌等中有高頻率的K-ras基因點突變,但在不同的腫瘤中,突變程度不同。
由此,研究人員指出這些發現揭示出了活性K-Ras與menin之間一種之前未知的關聯作用機制,對于相互調控腫瘤活性,抑制肺癌發生發展具有重要意義。
關于Ras癌基因,近期來自魯爾大學的研究人員發現了Ras蛋白加速GTP分子裂解,由此減慢細胞生長速度的分子機制,他們采用紅外光譜法和計算機模擬,發現Ras將一條磷酸鏈置于拉力下以致一個磷酸基團可以輕易地脫離——細胞生長的剎車。突變Ras與腫瘤形成相關,是因為這一反應減慢,細胞生長剎車失靈。
這一研究發現有可能幫助開發出小分子讓Ras蛋白恢復至正確的速度。這樣的分子對于分子癌癥治療將具有重要的意義。

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