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誘導(dǎo)細胞凋亡是一種有效的抗腫瘤策略。然而如何選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，降低對正常細胞的損傷，對腫瘤研究者來說一直都是一項挑戰(zhàn)。上海藥物研究所俞強課題組與龍亞秋課題組合作，報道了一個可以選擇性誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡的全新結(jié)構(gòu)的小分子化合物NPP，并對其選擇性抗腫瘤的分子機制進行了深入研究。
研究發(fā)現(xiàn)含丙炔酸酯結(jié)構(gòu)的NPP可以在被細胞色素P450酶代謝的過程中產(chǎn)生活性氧ROS。腫瘤細胞由于長期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，在NPP誘導(dǎo)的ROS刺激下容易越過臨界點發(fā)生細胞死亡，而正常細胞基礎(chǔ)ROS水平低，抗氧化能力強，能夠抵御一定程度的ROS刺激。在三十多株細胞系上對NPP進行敏感性研究，發(fā)現(xiàn)該化合物對于p53突變的腫瘤細胞具有特別的選擇性，將非轉(zhuǎn)化細胞的p53基因沉默之后，細胞對NPP的敏感度顯著上升。將NPP與其他ROS誘導(dǎo)劑進行比較，發(fā)現(xiàn)活性氧產(chǎn)生的方式、劑量、時程以及地點都會影響細胞的命運。
研究提示NPP并非通過線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的P450酶發(fā)生作用，而是被細胞膜附近的P450代謝，在近膜區(qū)域產(chǎn)生ROS，抑制酪氨酸磷酸酶PTP的活性和JAK/STAT信號，啟動線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡程序。利用腫瘤細胞氧化應(yīng)激的特性進行選擇性的治療，是近幾年提出的新策略，該策略的安全性和有效性急需進一步的證明。這項研究不僅提供了一個具有良好活性和選擇性的抗腫瘤化合物，同時對于理解活性氧的產(chǎn)生和功能，以及基于活性氧的抗腫瘤策略潛在的應(yīng)用前景具有重要的指導(dǎo)意義。
研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家科技部、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃的資助。
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