P16是一種抑癌基因，與細胞周期調(diào)控相關(guān)，通過抑制CDK4和CDK6的活性來阻止細胞進入S期，在調(diào)節(jié)細胞分裂G1-S期過程中起關(guān)鍵作用。
在宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）病變時，P16表達水平異常升高，表現(xiàn)為P16蛋白的異常核及胞漿陽性。可用于宮頸癌高級別鱗狀上皮病變與化生等的鑒別。
Ki-67是一種細胞增殖標志物，Ki-67在細胞周期的G1、S、G2和M期均有表達，但在細胞處于靜止期（G0期）或凋亡時不表達。
Ki-67的檢測在乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等癌癥中的診斷和分級中都有應用。Ki-67值的高低直接反映了腫瘤細胞增殖的活躍程度，也是判斷腫瘤惡性程度和預后一個重要的標志物。
子宮頸癌
子宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一, 發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中位居第二。
高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是引起子宮頸癌和子宮頸上皮內(nèi)病變的主要病因，尤其是HPV的某些高危型別，如HPV 16和HPV 18。子宮頸高級別上皮內(nèi)病變包括高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）及原位腺癌（AIS）。HSIL包括子宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變（CIN）2 級和3級，主要由HPV感染后引起，細胞有明顯的異型性，核分裂象增多。
宮頸癌發(fā)展緩慢，能需要數(shù)年時間才能從前期病變發(fā)展為侵襲性癌癥。宮頸癌前病變和宮頸癌早期可能沒有任何癥狀，且子宮頸癌治療效果和預后欠佳，因此定期進行宮頸癌篩查對早期發(fā)現(xiàn)和治療宮頸癌至關(guān)重要。
目前傳統(tǒng)的子宮頸癌篩查多是使用細胞學/HPV初篩，但其特異性和靈敏度都不高。2023年，《老年女性子宮頸病變篩查及異常管理中國專家共識》將p16/Ki-67細胞學雙染納入篩查方案。
p16/Ki-67雙染
p16/Ki-67雙染檢測是一種用于宮頸癌前病變診斷的免疫細胞化學檢測方法，樣本類型為宮頸脫落細胞。檢測原理是正常細胞不會同時出現(xiàn)p16和Ki-67過度表達，雙染陽性則提示提示高危型HPV持續(xù)性感染，與高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）相關(guān)。
圖1 老年女性以HR-HPV為基礎的子宮頸病變查及異常管理流程。HR-HPV：高危型人乳頭瘤病；TCT：薄層液基細胞學檢查；ASC-US:不典型鱗狀上皮細胞。
已有大量研究使用臨床樣本進行篩查方法比較：
Mariam El-Zein研究收集492個宮頸樣本進行雙染檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①雙染細胞學檢測的陽性率隨著組織學嚴重程度的增加而增加，從正常組織的30.6%到癌癥組織的87.5%。②雙染細胞學單獨使用時，對于CIN2+和CIN3+的敏感性低于HPV檢測，但在CIN2+和CIN3+的特異性上分別提高了7.9%和9.6%。
在中國也有相關(guān)臨床樣本研究：選取537名年齡在20至79歲之間的女性的宮頸脫落細胞，p16/Ki-67的特異性在檢測CIN2+和CIN3+中都高于HR-HPV檢測（CIN2+為85.96%對比67.54%，CIN3+為79.84%對比62.90%），雙染可作為管理ASC-US女性的有效分流方法。
p16/Ki-67雙染診斷優(yōu)勢
在臨床上，p16/Ki-67雙染檢測在宮頸癌篩查中具有高靈敏度，其特異性和靈敏性都優(yōu)于HPV檢測和細胞學檢測。有助于提高宮頸癌前病變的檢出率，也減少陰道鏡的過度干預。
p16/Ki-67雙染檢測不受HPV不同亞型的影響，可獨立評價病變嚴重程度，p16/Ki-67雙染的陽性率，隨著宮頸病變的嚴重程度升高而升高，可減少延誤診斷。
p16/Ki-67雙染可以避免單染帶來的定位差異，通過陽性細胞在鱗狀上皮的定位，結(jié)合TCT與HPV檢測可用于監(jiān)測HSIL(CINII/II)的復發(fā)，可對宮頸CIN的病理診斷、分級和分層管理。
雙染檢測不受細胞形態(tài)學影響，細胞質(zhì)染色為特異性棕色(p16)、細胞核染色為特異性紅色(Ki-67)，僅通過顏色變化即可進行判別，用于輔助診斷宮頸癌前病變。通過更客觀簡便的判讀方式，而非通過形態(tài)學，操作簡便性和準確性都大幅度提升。
圖2 子宮頸上皮細胞p16/Ki-67雙染陽性
隨著中國人口老齡化和經(jīng)濟社會發(fā)展欠均衡，部分地區(qū)的子宮頸病變篩查率低，我們子宮頸癌患者發(fā)病人數(shù)也逐漸升高，提高篩查人數(shù)和優(yōu)化篩查方式刻不容緩。p16/Ki-67雙染檢測技術(shù)為宮頸癌的早期診斷提供了一種更為簡便、安全且高效的篩查方法，為宮頸癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療提供了強有力的支持。
S-RMab®單克隆抗體
斯達特p16&Ki-67單克隆抗體，重組兔單抗，具有更高的特異性、靈敏度、穩(wěn)定性，細胞定位準確，為臨床提供更準確的診斷結(jié)果。
[1] Shao-Kai,Zhang,Man-Man,et al.Evaluation of p16/Ki-67 dual staining in the detection of cervical precancer and cancer in China.[J].Cancer Epidemiology, 2019.DOI:10.1016/j.canep.2018.12.013.
[2] Kakaliashvili-Dzagnidze, Sopio, Omar Khardzeishvili, and Sergo Tabagari. "Diagnostic Accuracy of p16 INK4a/Ki-67 Dual Immunostaining for Detection of High-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia in Women Involved in Cervical Cancer Screening in Georgia." Analytical Cellular Pathology 2023 (2023).
[3] Mariam El‐Zein, Gotlieb W , Gilbert L ,et al.Dual staining for p16/Ki‐67 to detect high‐grade cervical lesions: Results from the Screening Triage Ascertaining Intraepithelial Neoplasia by Immunostain Testing study[J].International Journal of Cancer, 2021, 148(2):492-501.DOI:10.1002/ijc.33250.
杭州斯達特 志在為全球生命科學行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證、ISO13485。
p16/Ki-67雙染：子宮頸癌前病變診斷的精準之道
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