視黃醇結合蛋白 4（RBP4）是脂質載運蛋白家族成員，也是親脂性維生素 A（視黃醇）在血液中的特異性轉運蛋白。RBP4主要在脂肪細胞和肝細胞中表達，人體中的RBP4包含201個氨基酸殘基和三對二硫鍵，現已通過X射線衍射表征其結構。RBP4的結構核心是一個典型的β-桶狀結構，其結構可以特異性地容納一個視黃醇分子，使這種疏水維生素在水環境中保持可溶性，能夠通過血液運輸。
圖1 RBP4的三維結構
RBP4循環是維生素A從肝臟儲存分配到肝外組織的主要機制。肝臟中大多數維生素A都是通過LRAT依賴模式以視黃酯的形式儲存在肝星狀細胞中。視黃酯在被視黃酯水解酶（REH）水解后，與肝細胞中的RBP4和甲狀腺素運載蛋白(TTR) 結合，以視黃醇/RBP4/TTR復合物的形式進入血液，而后RBP4與靶細胞表面的膜受體（STRA6）結合，從而將視黃醇輸送至靶細胞。同時，肝細胞表達的STRA6也可以從RBP4循環中逆向轉運視黃醇。視網膜色素上皮組織、女性生殖系統、睪丸、大腦、腎臟等多種器官組織都需要大量攝取視黃醇才能發揮其內在作用。
圖2 RBP4激活肝細胞內視黃醇
根據文獻相關研究報道，RBP4與腎臟肝臟疾病、胎兒畸形、夜盲癥、心血管疾病、胰島素抵抗等多種疾病風險相關，在臨床上RBP4具有廣泛的診斷應用價值。
腎臟疾病相關
RBP4是腎小管損傷的早期診斷標志物，并廣泛應用于臨床腎臟疾病的診斷中。腎臟疾病發生時腎小球過濾能力下降，腎小管重吸收受阻，血清和尿液中RBP4顯著升高。RBP4的濃度對于腎小球過濾功能減退或近曲腎小管重吸收功能障礙的程度有顯著關聯，且早期比肌酐、尿素氮更靈敏，也不受飲食的干擾影響。
肝臟疾病相關
肝臟受損直接影響RBP4的合成，血液中RBP4濃度降低，可用于早期反映肝臟的合成功能與分解代謝的變化。有研究表型血清RBP4的水平可以作為丙肝病毒感染者脂肪變性程度的標志，血清與尿液的RBP4水平有助于肝硬化和肝腎綜合征的鑒別診斷。
胰島素敏感性
RBP4是一種破壞胰島素敏感性的脂質運載蛋白，可激活巨噬細胞表面受體CD206+，表達促炎細胞因子，導致胰島素抵抗以及先天性和適應性免疫系統激活。已經有多項研究報道RBP4升高對胰島素敏感性影響機制：RBP4誘導肝臟細胞中的糖異生限速酶的表達，提高血糖并使得胰島素信號傳導受損。血清 RBP4水平與內源性胰島素分泌（C肽水平升高）和胰島素抵抗（由穩態模型指數計算）相關。
心血管疾病
血液中的RBP4水平與動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管系統疾病及其危險因素密切相關。多項研究表明冠狀動脈疾病與RBP4水平升高有關，RBP4可誘導內皮細胞的炎癥作用，并促進高胰島素血癥誘導的血管平滑肌細胞增殖和遷移。此外，慢性腎臟病也會增加循環中的RBP4。已有研究測試3210名中國人樣本，表明突變RBP4與中國人群的血漿RBP4水平和高甘油三酯血癥風險顯著相關。
視力及發育
在缺乏RBP4時，眼睛無法有效吸收視黃醇，導致視力受到影響，患夜盲癥甚至失明。在懷孕期間維生素A攝入不足也會直接導致新生兒視力受損。大多數RBP4突變都與視力受損有關：研究發現RBP4蛋白裂解液中的復合雜合突變p.I59N和G74D可引起夜盲癥和中度視網膜發育不良。p.A73T和p.A75T突變可引起小眼癥、無眼癥和眼組織缺損。RBP4在哺乳動物胚胎發育中起重要作用，胎兒嚴重缺乏維生素A時對胚胎影響巨大，包括面中畸形甚至露腦畸形。
RBP4作為一項靈敏的檢測指標，在腎臟疾病、肝功能、臨床營養狀況、維生素A缺乏癥等方面均具有較高的臨床意義。隨著醫學研究的不斷深入和臨床應用的不斷拓展，RBP4有望為更多疾病的診斷和治療提供有力支持。
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視黃醇結合蛋白4（RBP4）抗體：發掘其在疾病風險中的診斷潛力
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