乳酸化（Lactylation）是一種新型蛋白翻譯后修飾，主要發(fā)生在細胞代謝中乳酸的積累修飾組蛋白上的賴氨酸殘基，所以這種修飾也被稱為賴氨酸乳酸化(Kla)。乳酸化修飾通過改變組蛋白的空間構(gòu)型，影響基因轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。乳酸化不僅在腫瘤發(fā)生、敗血癥和免疫疾病中發(fā)揮重要作用，還與細胞的代謝重編程密切相關(guān)。
乳酸化修飾異構(gòu)體
在糖酵解過程中的代謝產(chǎn)物可能誘導(dǎo)出不同的異構(gòu)體，不同的異構(gòu)體在細胞中的分布情況以及與Warburg效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性也是當前熱門研究。三種異構(gòu)體包括：
L-乳酰化賴氨酸（KL-la）：這是一種由L-乳酸驅(qū)動的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM），被認為是糖酵解和Warburg效應(yīng)的主要應(yīng)答者。L-乳酰化修飾廣泛存在于機體的各個組織器官中，并在多種生理和病理過程中扮演重要角色。
D-乳酰化賴氨酸（KD-la）：這是L-乳酰化修飾的立體異構(gòu)體，通過乙二醛酶途徑產(chǎn)生的S-D-乳酰谷胱甘肽（LGSH）與蛋白質(zhì)發(fā)生的非酶催化反應(yīng)形成。乙二醛酶途徑是一個高效的細胞解毒系統(tǒng)，由乙二醛酶1（GLO1）和乙二醛酶2（GLO2）兩種酶組成，GLO1將糖酵解副產(chǎn)品甲基乙二醛（MGO）與谷胱甘肽結(jié)合形成LGSH，而GLO2則將其水解，生成D-乳酸并再生谷胱甘肽。
羧乙基化賴氨酸（Kce）：這種修飾是由甲基乙二醛（MGO）直接與賴氨酸殘基反應(yīng)生成的。MGO是一種高反應(yīng)性的糖酵解副產(chǎn)品，能與多種蛋白質(zhì)殘基反應(yīng)，包括半胱氨酸、精氨酸和賴氨酸。與賴氨酸反應(yīng)形成的N-ε-（羧乙基）賴氨酸（Kce）已在細胞中發(fā)現(xiàn)，盡管其水平低于MGO衍生的精氨酸殘基修飾。
L-乳酰化的生物學(xué)功能
L-乳酰化是研究最早且最深入的乳酸化修飾類型，與糖酵解過程中產(chǎn)生的L-乳酸密切相關(guān)。L-乳酸是人體和真核生物中的主要乳酸形式，由乳酸脫氫酶（LDH-A）將丙酮酸還原為L-乳酸。L-乳酰化修飾在真核生物中糖酵解和Warburg效應(yīng)中扮演著主要角色，廣泛存在于機體的各個組織器官，并在腫瘤、心血管疾病、腦部疾病、消化系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。這種修飾通過改變蛋白質(zhì)的空間構(gòu)型和功能，影響基因表達，并在細胞代謝、信號傳遞和表觀遺傳調(diào)控中起到關(guān)鍵作用。
乳酸化相關(guān)的疾病
乳酸化是一個多功能的生物化學(xué)過程，參與了發(fā)育和疾病中的多種生理和病理過程，并且這些過程涉及不同的機制。
腫瘤
乳酸在腫瘤細胞和正常細胞中的代謝方式不同。正常細胞在氧氣充足時主要通過線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生能量，而在缺氧條件下則通過糖酵解產(chǎn)生乳酸。相反，腫瘤細胞即使在有氧條件下也會通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。腫瘤細胞的這種代謝方式不僅提供了快速的能量供應(yīng)，還塑造了一種代謝環(huán)境，允許快速的生物合成以支持腫瘤細胞的生長和增殖。此外，腫瘤細胞產(chǎn)生的乳酸可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到腫瘤微環(huán)境中，影響腫瘤微環(huán)境的酸堿平衡，并可能被其他細胞作為能量來源。這種代謝差異使得乳酸在腫瘤發(fā)展中扮演了重要角色。
感染與炎癥
乳酸的積累可能調(diào)節(jié)巨噬細胞極化，導(dǎo)致不同的免疫細胞特異性作用，乳酸化在炎性巨噬細胞分化過程中調(diào)節(jié)基因表達。循環(huán)乳酸水平為膿毒癥嚴重程度和死亡率的生物標志物，在膿毒癥中，巨噬細胞在膿毒癥期間可以吸收細胞外乳酸，細胞內(nèi)乳酸的增加會通過p300/CBP依賴性機制促進染色質(zhì)結(jié)合HMGB1的乳酰化，并促進外泌體中HMGB1的釋放。外泌體中的HMGB1乳酸化導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能障礙并增加血管通透性，也解釋了HMGB1的促炎特性。
自身免疫性疾病
巨噬細胞中乳酸的攝取增加會抑制過度的NLRP3炎性小體活化，并通過減少人和小鼠潰瘍性結(jié)腸炎中的caspase-1、炎性小體傳感器NLRP3和銜接蛋白凋亡相關(guān)斑點樣蛋白來抑制隨后的巨噬細胞凋亡。此外，乳酸誘導(dǎo)的乳酸化H3K18參與乳酸介導(dǎo)的巨噬細胞細胞凋亡和人小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的改善。
乳酸化相關(guān)的疾病
乳酸化作為一種新興的表觀遺傳調(diào)控機制，在疾病模型和病理研究中展現(xiàn)了廣泛的影響力，通過調(diào)節(jié)蛋白功能和穩(wěn)定性，參與關(guān)鍵的細胞過程。L-乳酰化修飾的研究有助于我們更深入地理解蛋白質(zhì)功能和調(diào)控機制，特別是在腫瘤、敗血癥、自身免疫性疾病等病理狀態(tài)下，L-乳酸顯著增多，在疾病中的作用尤為重要。
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