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不同物種的TLR4對內毒素（LPS）表現出不同的效應2023/02/10

一、Toll基因位點（1）果蠅中已鑒定出8個Toll基因位點，Toll1，Toll2、Toll3、Toll6，Tol18位于3號染色體；Toll4、Toll5、Toll7位于2號染色體上。（2）在小鼠TLR家族中對TLR4了解比較清楚，它位于4號染色體，在B-83.3位點上。（3）已經發現人類有10個TLR家族成員，如TLR1在4p14、TLR2在4q32、TLR3在4q35、TLR4在9q32-33等。二、TLR家族成員的結構特點TLR基因具有多態性，存在種屬差異。Beutler等從種系發生的

TLR4是內毒素（LPS）跨膜信號轉導的關鍵受體2023/02/10

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是一種內毒素（Endotoxin），當其作用于人類或動物等其他生物細胞時，就會表現出多種的生物活性。LPS的生理作用是通過存在于宿主細胞的細胞膜表面的Toll樣受體（Toll-likeReceptor、TRL）4（TRL4）而體現的。1997年，Medzitov等在《Nature》報道人類存在與果蠅Toll受體同源的Toll蛋白，在激活獲得性免疫中起信號轉導作用。次年，Poltorak等在《Science》發表Toll樣受體4（Toll-li

膜組織性外突蛋白與內毒素的關系闡述2023/02/08

膜組織性外突蛋白（membrane-organizingextensionspikeprotein，Moesin）。Tohme使用抗CD14抗體進行實驗發現，抗CD14抗體只是部分阻止LPS所誘導的TNF-α的釋放效應。這些實驗的動力學特點說明應該存在另一種低親和力的受體。通過交聯實驗已證實存在著另外一種LPS結合位點，一個相對分子質量為78000的結構域上。使用質譜儀分析技術對該蛋白質測序發現其與Moesin的氨基酸同源性為100%。使用抗CD14抗體只是部分阻止脂多糖所誘導的TNF-α釋放效

清道夫受體可防止內毒素血癥的出現2023/02/08

清道夫受體是在研究巨噬細胞轉變成泡沫細胞的機制時才發現，其功能還不完-全清楚。乙酰化LDL以及其他修飾的LDI可以通過清道夫受體被巨噬細胞攝取，導致巨噬細胞內脂類大量堆積。盡管注射125Ⅰ-乙酰化LDL等可以迅速在巨噬細胞內出現，但沒有證據表明體內也存在這些修飾的LDL。細胞外液也沒有能使LDL乙酰化的乙酰CoA。血小板以及巨噬細胞在氧化花生四烯酸時釋出丙二醛，丙二醛LDL可以與清道夫受體結合。雖然體外修飾所需丙二醛濃度較高，體內可能無足夠的丙二醛，但在血管壁局部，尤其有血小板形成血栓時，有可能

內毒素是清道夫配體之一2023/02/08

Komada等用配體親和層析法和免疫親和層析法將牛肺巨噬細胞清道夫受體純化，并從部分氨基酸序列克隆得到Ⅰ、Ⅱ型清道夫受體cDNA。隨后相繼克隆了人、小鼠的清道夫受體的cDNA，三種動物的Ⅰ型受體的氨基酸序列一致性為64%～81%，Ⅱ型受體一致性為60%～84%。除了體內巨噬細胞、體外表達的清道夫受體基因外，平滑肌細胞、肝細胞、內皮細胞也存在著清道夫受體。成熟的Ⅰ型清道夫受體由453個氨基酸殘基組成，Ⅱ型清道夫受體約由349個氨基酸殘基組成，不同動物之間存在著差異。Ⅰ型和Ⅱ型清道夫受體在合成過程中

內毒素耐受的分子機制簡介2023/02/07

內毒素進入機體后，機體迅速作出反應，使大部分內毒素分子被吞噬細胞所吞噬和清除，只有少許脂多糖分子通過激活單核-吞噬細胞系統，促使細胞因子釋放，并調節機體免疫反應。適量的細胞因子有利于機體清除革蘭陰性菌和內毒素；但過量的細胞因子會對宿主造成損害，如低血壓、DIC、多器官功能衰竭等。首-次以小劑量內毒素或其同系物質刺激小鼠巨噬細胞，隨后再用較大劑量脂多糖刺激時，細胞因子釋放大幅度減少或不分泌，并保護機體免受內毒素致死性毒性反應的現象，稱為內毒素耐受（endotoxintolerance）。直接以較大

CD14和CD11/CD18在內毒素中存在共同的信號轉導系統2023/02/07

以脂多糖刺激單核-巨噬細胞后，CD11/CD18表達快速上調，據認為是由CD14介導所致。Lynm等應用抗CD14單克隆抗體能特異性抑制脂多糖誘導的CD11/CD18表達。在中性粒細胞中，大多數整聯蛋白儲存在細胞的液泡結構內，一旦細胞活化后，液泡與細胞膜融合，導致β2表達上調。前炎癥介質如細菌產物﹑趨化因子、TNF-α等能使吞噬細胞活化，導致整聯蛋白構象改變，增強其同配體的結合力，該過程稱為“親和力調變（affinitymodulation）”，產生由內向外的信號轉導。許多細胞表面受體和整聯蛋白

CD11/CD18在內毒素信號轉導過程中起重要作用2023/02/07

血清內毒素發揮生物學作用需要許多內毒素受體參與。除CD14外，CD11/CD18在特定的條件下也可作為內毒素受體，在內毒素信號轉導過程中起重要作用。Raetz等認為，CD11c/CD18可能是一種參與脂多糖信號跨膜傳遞的脂多糖受體。Ingall的研究結果支持了這種假說，他們將CD11c/CD18的基因轉染給無內毒素反應的CHO-K1細胞，使之表達CD11c/CD18，然后在無血清培養基中用不同的脂多糖刺激這種轉化的CHO-K1細胞。結果表明，10g/L濃度的脂多糖就可使細胞產生強烈的細胞應答反應

受體CD18與內毒素結合產生生物學效應2023/02/06

整聯蛋白是由α、β兩個亞單位組成的異源性二聚體，屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白（即C端位于胞液面，N端位于細胞外的一次跨膜結構），其中含有一段疏水性的、穿越磷脂雙層的肽鏈，通過一種對金屬離子具有依賴性的相互反應進行許多細胞外配體的識別，其中也包括脂多糖。PU.1為轉錄因子的ets家族成員，在B細胞和單核-巨噬細胞中表達，識別DNA特定的序列并結合到DNA上，在轉錄水平上調節著基因表達。當然，該基因的調控元件序列必須含有PU.1結合位點。β2無一例外地均表達在淋巴細胞和髓性細胞中。在髓性細胞分化中，CD18m

細菌內毒素的研究意義2023/02/06

細菌內毒素不僅是革蘭陰性細菌外膜上的主要結構成分，而且是決定細菌致病力的關鍵毒素。對其研究最早可追溯到18世紀，但直到19世紀初德國微生物學家RichardPfeiffer從霍亂弧菌分離物中發現并首-次命名內毒素以來，細菌內毒素的研究才開始受到普遍關注，并隨著化學、微生物學、血清學、免疫學、分子生物學的發展，人們對內毒素的認識日益系統而深入。由于廣譜抗生素的使用，從20世紀60年代始革蘭陰性細菌逐步成為臨床感染的主要致病菌，因此，近半個世紀以來，內毒素的相關研究備受微生物學家、臨床醫師、生物學家

細菌內毒素的理論價值與臨床意義2023/02/03

細菌內毒素自1892年由Pfeiffer發現至今已有110多年的歷史。近20年來，隨著現代免疫學、分子生物學、生物化學、遺傳學及基因工程技術的迅速發展與廣泛應用，內毒素的研究受到了極大的關注與重視，并取得了一系列突破性進展，成為生命科學最為活躍的前沿領域之一。內毒素是革蘭陰性菌的主要致病因子，對機體的影響極其復雜，與人類健康和疾病密切相關。大量資料證實，內毒素血癥是內、外科危重病人常見的并發癥，常導致膿毒癥和多器官功能障礙綜合征，是危重病人的主要死亡原因之一。因此，對內毒素血癥發病機制、早期診斷

CD14在不同疾病中的改變2023/02/03

CD14，即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）受體，最初是一種存在于單核細胞、巨噬細胞等細胞表面的白細胞分化抗原，由TODD于1981年首-次從人單核細胞表面發現。在感染性和非感染性疾病中，宿主細胞常有mCD14分子表達的改變；在局部體液和（或）外周血中sCD14也有改變。在敗血癥、多發性外傷、嚴重燒傷患者中，血漿sCD14水平很高，但外周單核細胞中CD14數目減少。sCD14高濃度與敗血癥的病死率具有相關性。在活動性結節病、支氣管肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及支氣管

CD14分子在內毒素耐受中的作用2023/02/03

首-次以小劑量脂多糖刺激巨噬細胞后，再次用較大劑量內毒素刺激時，細胞因子分泌減少和毒性作用減弱，使機體能夠抵御內毒素的致死性效應，稱為內毒素耐受現象，其中包括天然內毒素耐受和誘導內毒素耐受。C3H/HeJ小鼠和C57B/ScCr小鼠均為天然對內毒素耐受，但并不能完-全阻止炎癥因子的合成分泌。宿主細胞出現內毒素耐受需要一個基因表達再編程的過程，同時也涉及抗炎癥介質的表達增高。在敗血癥或其休克的發展過程中，脂多糖耐受可能起著重要作用，重復或恒定地暴露于脂多糖會使機體出現某些活性介質分泌減少，對敗血癥

CD14分子的其他生物學功能2023/02/02

除了補體介導和免疫球蛋白介導的革蘭陰性菌的吞噬活動外，還有脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide-bindingprotein，LBP）和CD14依賴的對病原體的清除反應。sCD14分子能夠直接結合革蘭陰性菌，而在體外，mCD14能夠介導結合和內化經過脂多糖結合蛋白調理的病原體，或者脂多糖包被的紅細胞。脂多糖的內化明顯受其物理特性影響，在髓性細胞中，單體脂多糖的攝取較慢，而聚集體攝取較快。脂多糖結合蛋白和CD14分子共同內化，主要以巨胞飲或非網格蛋白介導的路徑進行。單核細胞上的CD

sCD14對內毒素介導的活化作用2023/02/02

sCD14在mCD14分子陰性細胞對內毒素介導的活化中起著重要作用，如內皮細胞、上皮細胞、平滑肌細胞。sCD14與mCD14在與LBP和脂多糖的相互反應方面具有顯著的不同：LBP與脂多糖和mCD14在細胞表面形成三元復合物；LBP只是將脂多糖聚集體解離為脂多糖單體，再轉運給sCD14。從化學計量學上講，sCD14只結合1~2個脂多糖分子，Kd值為30nM，sCD14-脂多糖復合物可以結合到CD14陽性或陰性細胞膜上的受體TLR4，導致細胞活化。sCD14作為一個穿梭體，參與磷脂轉運和磷脂與LBP

CD14結合脂多糖參與內毒素的清除效應2023/02/02

CD14利用親水區域進行捕獲脂多糖分子。CD14分子的氨基末端的不同區域可能參與與脂多糖結合。通過一系列單個氨基酸殘基被絲氨酸取代和電荷改變已闡明，CD14能結合許多不同結構脂多糖分子。已經有許多實驗證實，CD14分子通過氨基末端的不同親水區結合脂多糖分子。CD14類似清道夫受體一樣去捕獲脂多糖配體，呈遞給天然免疫的其他受體。細胞表面的CD14分子表達高，而TLR4的表達低，每個巨噬細胞的TLR4分子數僅為1000個，所以CD14可以濃集內毒素分子，它在內化過程中既可以激活免疫細胞，也通過內化參

CD14分子與脂多糖的結合域2023/02/01

人類CD14與脂多糖的結合域位于CD14N端的151個氨基酸上，因為含有該序列氨基酸修剪（truncation）的CD14足以引起完-全的生物學反應，之后研究者進一步發現，N端的65個氨基酸是CD14結合脂多糖及信號傳遞的關鍵區域。為了更精確定位CD14分子的結合位點，研究者采用基因突變等方法，使個別氨基酸的密碼子發生變異。Stelter等在N端的152氨基酸區域內用丙氨酸取代而獲得一系列的CD14突變體，23種突變體蛋白質中有21種能穩定地表達在轉染的CHO細胞表面，其中20種在血漿中對LBP

CD14與內毒素的結合現象2023/02/01

人sCD14的正常濃度為2～6mg/L。用低濃度的細菌細胞壁分子激活細胞時，CD14起到重要作用，使用CD14單克隆抗體可以終止抗原及致分裂原介導的T細胞增生效應。有人使用重組人sCD14觀察其與抗原激活和致分裂原激活人外周血單核細胞的相互作用，結果表明：①可溶性CD14與T細胞相互作用后可導致細胞增殖的抑制。②sCD14可影響IL-2生成和IL-2Ra（IL-2receptorantagonist）表達，但并不影響細胞的活力。sCD14的主要作用是把內毒素信號傳導給無mCD14分子的細胞，如內

CD14作為脂多糖受體的功能2023/02/01

CD14分子作為脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）受體的依據有：①脂多糖能與mCD14和sCD14分子相結合。②CD14單克隆抗體能夠抑制脂多糖刺激吞噬細胞的反應能力。③對脂多糖低反應或不反應的細胞轉染CD14cDNA后對內毒素反應的敏感性顯著增加。④CD14分子表達缺陷的小鼠對內毒素的反應顯著下降。所以，CD14被認為是內毒素重要的受體。⑤用不同顏料顯示劑分別標記脂多糖和CD14發現，在發生信號轉導的過程中，有顏色重疊現象。研究者已闡明了CD14與內毒素結合在體內的作用，他

細胞內的CD14：以非共價結合形成聚集體2023/01/30

實驗表明，部分CD14是位于細胞內，尚未轉運到細胞膜上。通過特異性ELISA技術測定細胞內CD14的數量發現，每個中性粒細胞約有7000個CD14分子，而在人單核細胞內這一數字約為40～45000。而Antal等則估計每個單核細胞內的CD14分子數為2.79×106個。在中性粒細胞中，CD14位于分泌性小泡內和嗜天青顆粒內，而不在某些特異性顆粒中。在單核細胞中，CD14在胞內分布相當彌散，表現微弱的顆粒性，大多數分布在核周區，相當于高爾基復合體部位，說明CD14在高爾基復合體處合成和儲存。其他研